美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上，肝細(xì)胞癌(HCC)重磅臨床Ⅲ期研究——IMbrave050首次公布期中分析結(jié)果：由阿替利珠單抗和貝伐珠單抗組成的免疫+抗血管聯(lián)合治療方案(T+A方案)，可使HCC患者在根治性治療(手術(shù)切除或消融)后的復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降28%。這是多年來(lái)全球HCC輔助治療領(lǐng)域，首個(gè)報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果的隨機(jī)對(duì)照、多中心、臨床Ⅲ期研究。(摘要號(hào)CT003)

根據(jù)世衛(wèi)組織2020年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告(GLOBOCAN)，中國(guó)每年新發(fā)肝癌超過(guò)41萬(wàn)例，因肝癌死亡超過(guò)39萬(wàn)例，分別占全球的45%和47%。學(xué)界預(yù)測(cè)到2040年，全球肝癌發(fā)病和死亡數(shù)將較2020年再上升55%?；颊咴絹?lái)越多、疾病負(fù)擔(dān)愈發(fā)沉重，但肝癌患者生存率卻不見(jiàn)明顯提升，我國(guó)患者的5年生存率仍只有12.1%。

由于起病隱匿、缺乏靈敏便捷的早期篩查手段，肝癌的早診較為困難。據(jù)國(guó)家癌癥中心赫捷院士團(tuán)隊(duì)最新調(diào)查結(jié)果，我國(guó)肝癌患者僅有約43%在相對(duì)早期(AJCC TNM分期Ⅰ~Ⅱ期)確診，可能符合手術(shù)切除、消融或肝移植等根治性治療的條件。

國(guó)內(nèi)外大量研究數(shù)據(jù)顯示，不管是手術(shù)切除還是消融治療，HCC患者在根治性治療后5年內(nèi)的累計(jì)復(fù)發(fā)率都高達(dá)50%~70%，大多數(shù)復(fù)發(fā)集中在治療后2年內(nèi)，但也有著不容低估的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)性癌癥，治療往往都較為棘手，不管是再度手術(shù)切除還是消融，對(duì)復(fù)發(fā)性HCC的療效都還不夠好。

2020年，T+A方案的關(guān)鍵臨床Ⅲ期IMbrave150研究大獲成功，成為首個(gè)有效延長(zhǎng)晚期HCC患者生存的免疫聯(lián)合治療方案，真正把HCC帶入了免疫治療的新時(shí)代。

T+A方案的兩種藥物，能在對(duì)抗HCC時(shí)實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，HCC免疫微環(huán)境有明顯的抑制性，髓系來(lái)源的免疫抑制細(xì)胞(MDSC)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等免疫抑制性細(xì)胞，以及眾多非細(xì)胞組分，構(gòu)成了限制抗腫瘤免疫的一張大網(wǎng)。靶向VEGF通路的貝伐珠單抗等抗血管生成類(lèi)靶向藥物，就是幫助免疫治療脫困的關(guān)鍵。臨床前研究揭示，VEGF是免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)性分子，MDSC、Treg等抑制性細(xì)胞亞群都會(huì)受到它的影響，這正是抗血管生成類(lèi)靶向藥物與免疫治療協(xié)同增效的主要依據(jù)。

HCC的一大特點(diǎn)是腫瘤血供豐富、新生血管眾多，但這會(huì)使腫瘤微環(huán)境處于乏氧狀態(tài)，利于癌細(xì)胞而不利于免疫細(xì)胞，也影響治療藥物的遞送，靶向VEGF通路使血管正?；?，能糾正乏氧狀態(tài)并改善給藥，同樣可助力免疫治療發(fā)揮更好的作用，免疫+抗血管聯(lián)合治療方案開(kāi)始被深入探討。

IMbrave050研究是隨機(jī)對(duì)照、多中心、全球性臨床Ⅲ期關(guān)鍵研究，面向根治性治療后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的HCC患者群體，研究定義的手術(shù)組復(fù)發(fā)高危特征包括：1)腫瘤大小>5 cm;2)腫瘤個(gè)數(shù)>3;3)存在微血管或大血管侵犯(門(mén)脈侵犯限Vp1/Vp2型);4)病理活檢提示腫瘤低分化(3~4級(jí))。

共668例患者在完成根治性切除或消融(消融組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)腫瘤個(gè)數(shù)、大小判定)后的12周內(nèi)，按1∶1比例隨機(jī)分至T+A方案輔助治療組或主動(dòng)監(jiān)測(cè)組(研究開(kāi)放標(biāo)簽)，T+A方案組輔助治療為期約1年(17個(gè)周期)，并允許主動(dòng)監(jiān)測(cè)組患者疾病復(fù)發(fā)后交叉到T+A方案組治療(系統(tǒng)性治療或二次切除后輔助治療)。

研究采用無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)作為主要終點(diǎn)，即患者從隨機(jī)化分組到首次發(fā)生HCC局部/區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或任何原因的死亡事件，也是本次AACR年會(huì)公布的主要數(shù)據(jù);總生存期(OS)則是次要終點(diǎn)之一。

經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)(IRF)評(píng)估的RFS數(shù)據(jù)顯示，T+A方案組和主動(dòng)監(jiān)測(cè)組的12個(gè)月RFS率分別為78%和65%，兩組的12個(gè)月疾病復(fù)發(fā)率分別為20%和34%，T+A方案輔助治療使HCC患者的疾病復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降了28%(HR=0.72)，研究成功達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果。當(dāng)前觀察到的RFS獲益不僅有重要臨床意義，還非常有望轉(zhuǎn)化為OS獲益，助力更多患者的長(zhǎng)期生存乃至臨床治愈。

亞組分析結(jié)果顯示，各關(guān)鍵亞組患者的獲益也與研究整體人群一致，T+A方案的治療安全性也符合預(yù)期，與IMbrave150研究中的T+A方案組較為接近。綜合療效和安全性?xún)煞矫鎭?lái)看，T+A方案有望成為HCC輔助治療的新標(biāo)準(zhǔn)，改寫(xiě)國(guó)內(nèi)外臨床指南和共識(shí)。據(jù)悉，T+A方案目前已在全球超過(guò)80個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批用于治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌。

(編譯 韓婧)