德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ralser等報(bào)告的研究顯示，幽門螺桿菌感染與腸癌之間存在因果關(guān)系，研究揭示了幽門螺桿菌推動(dòng)腸癌發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)對腸癌的預(yù)防有重要意義。(Gut. 2023年4月4日在線版)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，幽門螺桿菌感染世界上半數(shù)以上的人口，是胃癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。越來越多的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，幽門螺桿菌感染與多種胃外疾病之間存在關(guān)聯(lián)。幽門螺桿菌感染者患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加近兩倍，高于吸煙、飲酒和BMI與腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系。

為了弄清楚幽門螺桿菌感染是否與腸癌發(fā)生發(fā)展之間存在因果關(guān)系，及背后的潛在機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)使用兩種結(jié)直腸癌小鼠模型(Apc+/min和Apc+/1638N)，并在其胃部接種幽門螺桿菌。

研究發(fā)現(xiàn)，與未感染的對照組相比，感染幽門螺桿菌的Apc+/min小鼠小腸和結(jié)腸的腫瘤負(fù)擔(dān)增加;感染12周后只有60%的Apc+/min小鼠仍存活。在Apc+/1638N小鼠中也觀察到類似的結(jié)果，它們在感染后形成的腫瘤數(shù)量不僅是對照組的兩倍，且腫瘤也更大。這些結(jié)果表明，幽門螺桿菌感染確實(shí)促進(jìn)腸癌小鼠模型腸癌的發(fā)生和發(fā)展。

在對腸癌小鼠模型和野生型小鼠腸道免疫狀態(tài)進(jìn)行分析后，研究者發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染在腸癌和野生小鼠的小腸和結(jié)腸中，均誘發(fā)幽門螺桿菌特異性的促炎癥免疫應(yīng)答。腸道中CD3+T細(xì)胞(總T細(xì)胞)水平增加，而起到免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)減少，因?yàn)樗鼈兌挤只闪酥虏⌒缘腇oxp3+IL-17A+T細(xì)胞。

為了弄清胃部感染幽門螺桿菌對腸道致癌信號的影響，研究團(tuán)隊(duì)評估了幽門螺桿菌感染小鼠腸道上皮細(xì)胞基因表達(dá)情況的變化，尤其是STAT3和NF-κB等與腸癌啟動(dòng)和發(fā)展相關(guān)的信號通路。

研究者發(fā)現(xiàn)，這兩條信號通路在野生型小鼠和腸癌小鼠模型中確實(shí)均上調(diào)。早先已有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞STAT3通路的激活，會促進(jìn)淋巴細(xì)胞的招募，同時(shí)抑制Treg細(xì)胞的浸潤，佐證了該研究發(fā)現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)評估幽門螺桿菌感染胃部對腸道屏障完整性的影響，發(fā)現(xiàn)野生型小鼠和Apc突變型小鼠胃部在感染幽門螺桿菌之后，小腸和結(jié)腸中產(chǎn)生黏液的杯狀細(xì)胞數(shù)量減少。提示腸道屏障的完整性受損。

研究者探討了小鼠胃部感染幽門螺桿菌后腸道微生物群的改變，在對胃部和腸道展開16S RNA測序后，研究者發(fā)現(xiàn)感染后幽門螺桿菌在胃部豐度顯著增加，而小鼠的腸道中未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌的身影，再次印證了幽門螺桿菌只感染胃部。

與未感染的野生型和Apc突變型小鼠相比，胃部感染幽門螺桿菌的小鼠腸道微生物發(fā)生改變。差異分析顯示，能分解腸道黏液的Akkermansia spp.和Ruminococcus spp.在感染小鼠的腸道中顯著富集。

以上結(jié)果提示，胃部感染幽門螺桿菌可激活促癌信號通路，改變腸道免疫狀態(tài)，破壞腸道屏障的完整性，改變腸道微生物特征，且這種改變與Apc致癌突變無關(guān)，無論是腸癌小鼠模型還是正常小鼠，均發(fā)生這些改變。

基于無菌小鼠和糞菌移植實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)幽門螺桿菌誘導(dǎo)的腸道微生物變化對腸癌的發(fā)展貢獻(xiàn)很大。而幽門螺桿菌感染的三聯(lián)療法，可讓Apc突變型小鼠模型腸癌負(fù)擔(dān)與未感染對照組相當(dāng)，還可讓小鼠腸道免疫環(huán)境正?；?。

研究者認(rèn)為這些結(jié)果表明，幽門螺桿菌通過塑造腸道免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)腸道微生物群和上皮細(xì)胞平衡的深刻變化，直接促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。研究者分析了154例人類結(jié)腸組織樣本的免疫特征發(fā)現(xiàn)，與未感染者相比，幽門螺桿菌感染者的結(jié)腸表現(xiàn)出更高的CD3+T細(xì)胞浸潤，結(jié)腸上皮中的Treg細(xì)胞幾乎消失，STAT3陽性上皮細(xì)胞數(shù)量較多，產(chǎn)生黏液的細(xì)胞丟失。這些現(xiàn)象在根除治療的患者腸道中有所緩解。在幽門螺桿菌陽性患者中，與腸癌相關(guān)的Prevotellaceae和Peptostreptococcales的豐度發(fā)生改變。

提示幽門螺桿菌感染在小鼠腸道中誘發(fā)的免疫、上皮特征和微生物組變化，在人體內(nèi)也存在，進(jìn)一步證實(shí)了幽門螺桿菌感染和腸癌之間的因果關(guān)系。這些結(jié)果提示，根除幽門螺桿菌感染，有望成為預(yù)防腸癌的新策略。

研究團(tuán)隊(duì)雖然觀察到了幽門螺桿菌感染對腸道的影響，但并未弄清定植在胃部的幽門螺桿菌如何遠(yuǎn)程影響腸癌發(fā)生。

(編譯 韓婧)