POSITIVE研究結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表，該研究結(jié)果顯示，對于有生育需求的HR陽性早期乳腺癌女性患者，與未中斷內(nèi)分泌治療的對照者相比，暫時中斷內(nèi)分泌治療以嘗試妊娠，不會帶來更大的短期復(fù)發(fā)風(fēng)險。(N Engl J Med. 2023;388:1645-1656.)

乳腺癌是40歲及以下女性最常見腫瘤，且發(fā)病率還在攀升。年輕女性面臨生育問題，因擔(dān)心治療對生育能力帶來負(fù)面影響，部分患者可能放棄推薦治療以保留生育能力。目前HR陽性乳腺癌患者需接受5~10年內(nèi)分泌治療，長期治療可能減少生育機會?；颊邠?dān)心隨后妊娠可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，導(dǎo)致影響其生育決策?；仡櫺匝芯勘砻?，乳腺癌治療后妊娠與較差的疾病結(jié)局無關(guān)，目前尚缺乏HR陽性乳腺癌患者中斷內(nèi)分泌治療后妊娠的前瞻性研究數(shù)據(jù)。

POSITIVE研究(NCT02308085)為國際、多中心、單組臨床試驗，由國際乳腺癌研究協(xié)作組(IBCSG)和腫瘤臨床試驗聯(lián)盟共同發(fā)起，在20個國家116家研究中心入組患者。研究旨在探討內(nèi)分泌反應(yīng)性早期乳腺癌絕經(jīng)前女性患者，暫時中斷內(nèi)分泌治療以嘗試妊娠的安全性和妊娠結(jié)局。

入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤42歲;Ⅰ~ Ⅲ期HR陽性乳腺癌;接受輔助內(nèi)分泌治療18~30個月;希望暫時停止治療并嘗試妊娠;采用當(dāng)?shù)貦z測結(jié)果確定ER、PR和HER2的狀態(tài);患者既往可以接受化療;保留或不保留生育能力;要求無復(fù)發(fā)的臨床證據(jù)。

患者在入組前1個月停止內(nèi)分泌治療。方案規(guī)定，患者在嘗試妊娠前有3個月的洗脫期。內(nèi)分泌治療中斷的持續(xù)時間最長為2年，以便嘗試妊娠、分娩和哺乳，允許使用輔助生殖技術(shù)。如果1年后未妊娠，強烈鼓勵進(jìn)行生育力評估。妊娠和哺乳完成后或受孕不成功后，強烈建議恢復(fù)內(nèi)分泌治療以完成計劃的5~10年治療。

主要研究終點為隨訪期間觀察到的乳腺癌事件的數(shù)量(定義為同側(cè)或局部浸潤性疾病、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或?qū)?cè)浸潤性乳腺癌)，預(yù)設(shè)安全閾值為46例。預(yù)先設(shè)定的至事件發(fā)生時間終點為未發(fā)生乳腺癌事件和未發(fā)生遠(yuǎn)處乳腺癌復(fù)發(fā)。次要終點包括妊娠能力、妊娠結(jié)局、出生結(jié)局、母乳喂養(yǎng)、輔助生殖技術(shù)的使用、內(nèi)分泌治療的恢復(fù)等。

為了補充主要分析，研究者選擇了一個外部對照隊列，包括來自 SOFT 研究和 TEXT 研究的1499例患者(均旨在比較HR陽性乳腺癌絕經(jīng)前女性的不同輔助內(nèi)分泌策略)。采用三種方法(bootstrap匹配法、直接比較法、多變量 Cox 比例風(fēng)險模型估計風(fēng)險比)比較 POSITIVE 試驗與對照隊列中乳腺癌事件和乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的患者百分比。

2014年12月至2019年12月，共入組518例患者，其中516例被納入主要療效分析人群。中位隨訪時間為41個月(3.4年)?；颊呷虢M時的中位年齡為37歲(27~43歲)，34.3%的患者年齡小于35歲。大多數(shù)患者 (93.4%) 為Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌;29.3%的患者有1~3個陽性淋巴結(jié)，4.5%的患者有4~9個陽性淋巴結(jié);多數(shù)患者 (62.0%) 接受過化療。

試驗組共有44例患者發(fā)生乳腺癌，未超過預(yù)設(shè)安全閾值(46例事件)。通過匹配法估計試驗組乳腺癌事件的3年發(fā)生率為8.9%，外部對照隊列為9.2%(絕對差異：-0.2%;95%CI -3.1%～2.8%)。與對照隊列相比，試驗組的校正風(fēng)險比為0.81(95%CI 0.57 ~ 1.15)。

共發(fā)生22例遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。試驗組3年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)發(fā)生率為4.5%，對照組為5.8%(絕對差異：-1.4%;95%CI -3.5%~1.0%)。通過匹配法估計風(fēng)險比為0.70(95%CI 0.44~1.12)。當(dāng)使用直接比較法時，兩組的結(jié)果相似。

497例患者提供了妊娠狀態(tài)和出生結(jié)局信息。其中，368例 (74.0%) 患者報告在試驗期間至少妊娠一次。多變量校正 Cox 模型分析顯示，與妊娠相關(guān)的乳腺癌事件的風(fēng)險比為0.53(95%CI 0.27~1.04)，其他分析方法得到的結(jié)果也顯示，與妊娠相關(guān)的乳腺癌事件風(fēng)險沒有增加。

根據(jù)入組時的人口統(tǒng)計學(xué)和疾病特征以及既往治療評價成功妊娠。邏輯回歸模型顯示，年齡較小是與成功妊娠顯著相關(guān)的唯一因素，35歲以下患者中有85.7%妊娠，35~39歲患者中有76.0%，40~42歲患者的妊娠率為52.7%。497例患者中，有215例(43.3%)患者報告在參加試驗期間使用過輔助生殖技術(shù)。在數(shù)據(jù)庫鎖定時(2022年06月01日)，368例(74.0%)至少有過一次妊娠，317例(63.8%)至少有過一次活產(chǎn)。共有41例患者(368例至少妊娠一次的女性中的11.1%)報告了至少一種妊娠并發(fā)癥，最常見的并發(fā)癥為高血壓或先兆子癇 (3.8%)、糖尿病 (2.4%) 和胎盤異常 (1.6%)。

在試驗期間發(fā)生的507例妊娠中，350例 (69.0%) 活產(chǎn)共生產(chǎn)了365名嬰兒(335例單胎和15組雙胎)，其中230例 (65.7%) 為陰道分娩。不良出生結(jié)局包括29名嬰兒 (7.9%) 為低出生體重 (< 2500 g) 和8名嬰兒 (2.2%) 為出生缺陷。在317例至少有1次活產(chǎn)的女性中，196例 (61.8%) 報告了母乳喂養(yǎng)。

在無病生存2年及以上的415例患者中，304例 (73.3%) 在治療中斷后的某個時間點恢復(fù)內(nèi)分泌治療，一半患者在治療中斷后26個月內(nèi)恢復(fù)治療。在數(shù)據(jù)庫鎖定時尚未恢復(fù)內(nèi)分泌治療的111例女性中，88例 (79.3%) 報告她們目前正在嘗試妊娠、處于活躍期或近期妊娠或處于哺乳期。15.4%的患者尚未重新開始內(nèi)分泌治療。

該研究表明，對于希望懷孕的HR陽性早期乳腺癌年輕女性，與未中斷內(nèi)分泌治療的歷史對照組相比，暫時中斷內(nèi)分泌治療以嘗試妊娠并沒有增加乳腺癌事件的短期風(fēng)險，包括遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。

在同期刊發(fā)的述評中評論專家指出，生育是許多年輕乳腺癌幸存者的重點，部分女性診斷癌癥后仍有生育需求。POSITIVE研究首次前瞻性證實了中斷內(nèi)分泌治療嘗試妊娠對早期HR陽性乳腺癌患者短期(3年)預(yù)后的安全性，為乳腺癌患者的生育決定提供了理論與實踐依據(jù)。但仍需長期隨訪研究確定中斷內(nèi)分泌治療后妊娠對遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及生存期的影響。 (編譯 胡榮)