早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)發(fā)表含蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療治療早期可手術(shù)乳腺癌的薈萃分析。分析結(jié)果表明，在紫杉類方案中添加蒽環(huán)類相較不使用蒽環(huán)的紫杉類方案可獲得更大的效益，且具有較高累積劑量的蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類方案的獲益最大，分析結(jié)果挑戰(zhàn)了目前臨床實(shí)踐和指南推薦。(Lancet. 2023;401:1277-1292.)

既往，蒽環(huán)類與紫杉類的組合被認(rèn)為是早期乳腺癌患者的最佳化療方案。由于擔(dān)憂蒽環(huán)類藥物短期和長期副作用(骨髓抑制和心臟毒性等)，以及簡化或優(yōu)化治療的期待，目前臨床實(shí)踐和國際指南都有非蒽環(huán)類或短程蒽環(huán)類化療的趨勢，常規(guī)含蒽環(huán)類化療通常為4個或6個周期以AC為基礎(chǔ)的給藥方案。為了更好分析蒽環(huán)類藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)，以及比較不同蒽環(huán)-紫杉烷方案的益處，EBCTCG進(jìn)行了相關(guān)臨床試驗(yàn)的薈萃分析。

分析的主要結(jié)局為浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)(遠(yuǎn)端、局部或?qū)?cè)乳房新發(fā))、乳腺癌死亡率、無復(fù)發(fā)死亡和全因死亡率。預(yù)設(shè)亞組分析按隨訪期、復(fù)發(fā)部位、年齡、BMI、雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤直徑、腫瘤分級、腫瘤組織學(xué)、HER2狀態(tài)和Ki-67等進(jìn)行分層。時間-事件分析按年齡、ER狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)(除非給予新輔助化療)、隨訪年份和試驗(yàn)進(jìn)行分層。

研究者篩選出28項(xiàng)紫杉類方案聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的試驗(yàn)，其中23項(xiàng)被認(rèn)為合格，15項(xiàng)試驗(yàn)提供了18 103例女性的數(shù)據(jù)。在提供數(shù)據(jù)的試驗(yàn)中，參與者的中位年齡為53歲(IQR：46~60歲)，18 103例女性中，9731例(53%)為淋巴結(jié)受累的腫瘤，12 244例(67%)為ER陽性腫瘤，2577例(14%)為HER2陽性腫瘤。幾乎所有HER2陽性乳腺癌都計(jì)劃接受曲妥珠單抗作為分配的治療，或采用當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn)治療。中位隨訪時間為5.4年(IQR：4.5~6.9年)。

在提供個體數(shù)據(jù)的所有15項(xiàng)試驗(yàn)中，含蒽環(huán)類+紫杉類方案較無蒽環(huán)類的紫杉類方案相比：平均復(fù)發(fā)率低14%(RR=0.86;95%CI 0.79~0.93，P=0.0004);10年絕對風(fēng)險(xiǎn)降低為2.6%(16.4% vs. 18.9%);乳腺癌的年死亡率降低12%;無復(fù)發(fā)死亡未增加;全因死亡率也降低了，但并不顯著。

基于蒽環(huán)類藥物含或不含紫杉類的方案，35項(xiàng)試驗(yàn) (52 976例) 患者數(shù)據(jù)納入分析，試驗(yàn)組為蒽環(huán)類+紫杉類，對照組為非紫杉類(主要是蒽環(huán)類)。在評估標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)方案后4個周期紫杉類的試驗(yàn)中(5項(xiàng)試驗(yàn)， 11 167例)，在蒽環(huán)類藥物累積劑量相同的情況下，紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類方案的復(fù)發(fā)率降低幅度更大(RR=0.87，95%CI 0.82~0.93，P<0.0001，11 167

例)，換算成10年風(fēng)險(xiǎn)的絕對降低3.3% (95%CI 1.3%~5.3%)。隨訪時間比之前的薈萃分析長，乳腺癌死亡率在5~9年持續(xù)下降，10年乳腺癌死亡率的絕對下降為3.6%(95%CI 1.8%~5.4%)。

當(dāng)比較組非紫杉類(主要為蒽環(huán)類)累積劑量較高，但小于紫杉類組的兩倍時，對于復(fù)發(fā)和乳腺癌死亡率的絕對獲益較小。當(dāng)對照組非紫杉類化療的累積劑量增加一倍時，兩組之間復(fù)發(fā)率無顯著差異。

與相同劑量的多西他賽+環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療相比，蒽環(huán)類藥物+多西他賽+環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)率降低最明顯(10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，12.3% vs. 21.0%，風(fēng)險(xiǎn)差值為8.7%，95%CI 4.5%~12.9%;RR=0.58，95%CI 0.47~0.73，P<0.0001)。蒽環(huán)類藥物+多西他賽+環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療組的10年乳腺癌死亡率降低4.2%(95%CI 0.4%~8.1%，P=0.0034)。與多西他賽+環(huán)磷酰胺相比，紫杉烷+蒽環(huán)類藥物序貫治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)未顯著降低 (RR=0.94，95%CI 0.83~1.06，P=0.30)。直接比較蒽環(huán)和紫杉烷方案顯示，更高的累積劑量和更強(qiáng)的劑量方案更有效;紫杉類+蒽環(huán)類在ER陽性和ER陰性乳腺癌中的復(fù)發(fā)率降低比例相似，且與年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小或分級無關(guān)。

16項(xiàng)試驗(yàn)比較了蒽環(huán)類和紫杉類化療給藥順序，薈萃分析結(jié)果顯示蒽環(huán)后紫杉類序貫與紫杉類后蒽環(huán)序貫的復(fù)發(fā)率無顯著差異(RR=1.09，95%CI 0.91~1.30，P=0.34)。

在對蒽環(huán)類化療持續(xù)時間的分析中，8項(xiàng)試驗(yàn)中有7項(xiàng)比較了蒽環(huán)類化療持續(xù)時間較長與較短的情況，3項(xiàng)試驗(yàn)中有1項(xiàng)比較了蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉烷方案持續(xù)時間較長與較短的情況。大多數(shù)試驗(yàn)比較6個周期和4個周期，GeparTrio試驗(yàn)比較了8個周期和6個周期的多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺，每3周給藥一次。在所有試驗(yàn)中，蒽環(huán)類化療時間較長的復(fù)發(fā)率平均降低13% (RR=0.87,95%CI 0.78~0.96，P=0.0083)。

研究者評估了16項(xiàng)試驗(yàn)中11項(xiàng)的可用數(shù)據(jù)，比較了高劑量與低劑量蒽環(huán)類化療的獲益。所有試驗(yàn)的平均復(fù)發(fā)率降低14% (RR=0.86, 95%CI 0.80~0.92，P<0.0001)。然而，在蒽環(huán)類藥物累積劑量差異超過 100 mg 多柔比星(或 150 mg 表柔比星)的試驗(yàn)中觀察到的獲益顯著高于累積劑量差異較小的試驗(yàn)(P=0.023) 。

對于所有試驗(yàn)的聯(lián)合分析顯示，治療組之間無復(fù)發(fā)死亡無顯著差異，包括心血管疾病或其他原發(fā)性腫瘤。非乳腺癌死亡未增加，但每700例接受治療的女性中有1例額外的急性髓系白血病病例。很少有非致命性心臟事件的報(bào)道，但在包括對無癥狀疾病進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)查的試驗(yàn)中，使用蒽環(huán)類藥物者較未使用蒽環(huán)類藥物者的心臟異常發(fā)生率更高。

該薈萃分析表明，蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類方案在減少乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡方面療效顯著。蒽環(huán)類+紫杉類藥物累積劑量更高的治療方案可提供最大獲益，與臨床實(shí)踐中非/減少蒽環(huán)類藥物化療的觀念相悖。通過匯集幾乎所有相關(guān)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這項(xiàng)薈萃分析提供了可靠的證據(jù)基礎(chǔ)，為個體治療決策、臨床指南和未來臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供了參考。 (編譯 胡榮)