法國(guó)研究者André等報(bào)告的DESTINY-DB02研究顯示，T-DXd在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的三線治療中獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，與DB01研究結(jié)果一致，進(jìn)一步鞏固了T-DXd作為進(jìn)展性HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的最佳治療方案。這項(xiàng)研究是首個(gè)顯示一種ADC藥物在另一種ADC治療后進(jìn)展的患者中有顯著益處的隨機(jī)試驗(yàn)，展現(xiàn)了ADC藥物的廣闊應(yīng)用前景。(Lancet. 2023; S0140-6736(23)00725-0.)

對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，一線治療首選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類。既往二線治療首選恩美曲妥珠單抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)，基于DESTINY-Breast03(以下簡(jiǎn)稱DB03)數(shù)據(jù)，德曲妥珠單抗(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)新增NCCN乳腺癌指南 (V2.2022)1類首選推薦方案用于二線治療復(fù)發(fā)性晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌。

單臂Ⅱ期DB01試驗(yàn)中，T-DXd在T-DM1難治或耐藥HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出強(qiáng)大的治療活性。DB01研究(NCT03248492)結(jié)果顯示，T-DXd在既往T-DM1經(jīng)治的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中達(dá)到了61%(95%CI 53%~68%)的客觀緩解率(ORR)，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為16.4個(gè)月(12.7個(gè)月~未達(dá)到)。并且，DB01研究的最新結(jié)果顯示T-DXd在T-DM1治療后持續(xù)有效，患者的中位PFS為19.4個(gè)月(14.1~25.0個(gè)月)，中位總生存期(OS)為29.1個(gè)月(24.6~36.1個(gè)月)，ORR為62%(95%CI 55%~69%)。DB02(NCT03523585)則為DB01的驗(yàn)證性試驗(yàn)，旨在比較HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌T-DM1二線治療耐藥后T-DXd與其他三線治療方案的有效性和安全性。

DB02研究是一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，于2018年9月6日至2020年12月31日從北美、歐洲、亞洲、澳大利亞、巴西、以色列和土耳其的227個(gè)中心入組患者。

研究入組年齡≥18歲;先前接受過(guò)T-DM1治療后疾病進(jìn)展;ECOG評(píng)分為0或1;腎肝功能正常;不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。患者按照2∶1隨機(jī)分配至T-DXd組或醫(yī)生選擇治療組(卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼)。T-DXd組：T-DXd(5.4 mg/kg，iv，每3周1次);醫(yī)生選擇治療組：卡培他濱(1250 mg/m2，po，bid，第1~14天)+曲妥珠單抗(第1天8 mg/kg，隨后6 mg/kg，qd，iv)或卡培他濱(1000 mg/m2)+拉帕替尼(1250 mg，po，qd，第1~21天)，21天為一個(gè)周期。

研究方案持續(xù)至患者出現(xiàn)影像學(xué)疾病進(jìn)展(mRECIST 1.1版)、嚴(yán)重不良事件或醫(yī)生判斷患者不適合繼續(xù)參與試驗(yàn)。研究的主要終點(diǎn)是基于全分析集的盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS。

研究共納入608例患者，其中白人384例(63%)、女性603例(99%)、男性5例(<1%)。T-DXd組(406例)與醫(yī)師選擇治療組(202例)患者相比，中位隨訪時(shí)間21.5個(gè)月vs. 18.6個(gè)月，中位PFS：17.8個(gè)月 vs. 6.9個(gè)月，中位OS：39.2個(gè)月 vs. 26.5個(gè)月，進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%(HR=0.36，95%CI 0.28~0.45，P<0.0001)，總死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%(HR=0.66，95%CI 0.50~0.86，P=0.0021)，ORR：70% vs. 29%;中位緩解時(shí)間：19.6個(gè)月 vs. 8.3個(gè)月。根據(jù)PFS的分層分析結(jié)果，不論激素受體狀態(tài)、有無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移以及治療線數(shù)等，T-DXd組患者的預(yù)后均優(yōu)于醫(yī)生選擇治療組。

T-DXd組(404例)和醫(yī)生選擇治療組(195例)的常見(jiàn)治療不良事件發(fā)生率如下：惡心：293例(73%) vs. 195例(37%);嘔吐：152例(38%) vs. 25例(13%);脫發(fā)：150例(37%) vs. 8例(4%);疲勞：147例(36%) vs. 52例(27%);腹瀉：109例(27%) vs. 105例(54%);手足綜合征：7例(2%)vs. 100例(51%);≥3級(jí)治療期間不良事件：213例(53%) vs. 86例(44%);藥物相關(guān)間質(zhì)性肺?。?2例(10%，包括2例死亡)vs. 1例(0.5%)。

研究解讀

DB02研究結(jié)果顯示，對(duì)于T-DM1治療無(wú)效的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，T-DXd顯著改善預(yù)后和延長(zhǎng)生存期，為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療提供了新的選擇。然而，T-DXd也伴隨較高的不良事件發(fā)生率，尤其是3級(jí)以上的不良事件，且有10%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病，須加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和隨訪，以確?；颊甙踩邮苤委煛?/p>

該研究結(jié)果令人鼓舞，但仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)來(lái)支持T-DXd在不同人群和不同治療階段的應(yīng)用。例如，可否將T-DXd的治療線數(shù)前移;ADC藥物的最佳治療順序如何;對(duì)于不同的分子亞型或不同的復(fù)發(fā)部位的患者，T-DXd的療效和安全性如何。未來(lái)的研究還需要探索個(gè)性化的用藥方案，以期使更廣泛的患者群體受益。 (編譯 胡榮)