今年夏天在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上公布的輔助拉帕替尼和/或曲妥珠單抗優(yōu)化治療（ALTTO）研究結(jié)果引發(fā)了巨大爭議。ALTTO研究表明，在術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼療法沒有延長HER2陽性早期乳腺癌患者的生存期。

許多研究人員認(rèn)為，腫瘤縮小（病理完全緩解，pCR）是該治療方法延長生命的一個早期信號。他們希望ALLTO研究將證實(shí)NeoALTTO信號和聯(lián)合用藥可延長生存期。（源自medscape網(wǎng)站）

美國斯坦福大學(xué)的George Sledge表示，這讓研究人員以及整個領(lǐng)域都很失望。ASCO主席Clifford Hudis指出，此結(jié)果對未來乳腺癌藥物研究有重大而深遠(yuǎn)的影響。

雖然pCR能否預(yù)測生存改善飽受質(zhì)疑，但美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）仍保持沉默。FDA深信pCR的預(yù)后價(jià)值，在2012年頒布了一個指導(dǎo)草案，概述了誘導(dǎo)pCR用于臨床可加速藥物批準(zhǔn)。理論上，這就可以縮短昂貴的試驗(yàn)時間，節(jié)省開支。

Hudis表示，F(xiàn)DA和其他許多人都認(rèn)為，pCR率提高是替代生存期延長的一個優(yōu)先指標(biāo)。如果一個方案能誘導(dǎo)pCR率更高，那么它應(yīng)該應(yīng)用于輔助治療來延長生存期。如果以其作為準(zhǔn)則是正確的，那么就可以在輔助治療試驗(yàn)設(shè)計(jì)和投入中節(jié)約大量時間和經(jīng)費(fèi)。

FDA加速審批指南草案，讓帕妥珠單抗（Perjeta，Genentech）在2012年就進(jìn)入了市場。這是在neoSphere（Lancet Oncol. 2012；13:25）和TRYPHAENA（Ann Oncol.2013；24:2278）研究pCR結(jié)果的基礎(chǔ)上通過的。正在進(jìn)行的 Aphinity研究在幾年后才會公布結(jié)果，那時才能知道帕妥珠單抗誘導(dǎo)pCR能否轉(zhuǎn)化為生存期延長。但在Neoaltto和ALTTO研究后，Aphinity結(jié)果似乎不太明確，pCR預(yù)測生存期的作用已成為一個爭論焦點(diǎn)。

盡管在ASCO會議上宣告pCR失敗，但還是出現(xiàn)了一些反對的聲音。美國加利福尼亞大學(xué)的LauraEsserman認(rèn)為，pCR絕對可以很好地預(yù)測生存期，pCR并沒有退出FDA的指導(dǎo)草案。FDA的發(fā)言人表示，雖不能提供一個制定出最終指南時間表，也不能進(jìn)一步評論，但其正在完善中。

作為I-SPY 2研究的主要研究者，Esserman認(rèn)為有充足的理由支持pCR。I-SPY 2研究的目的是加速藥物開發(fā)，而pCR是其主要評效指標(biāo)。事實(shí)上，在2012年，Esserman等的I-SPY研究結(jié)果表明：pCR可以預(yù)測后期生存（J clinoncol.2012；30:3242）。

但美國印第安那大學(xué)的Kathy Miller認(rèn)為，對于雌激素受體陽性患者的生存預(yù)期，pCR并非一個完美替代，但對于三陰性或 HER2陽性/激素受體陰性的患者的生存預(yù)期，它是一個更好的替代指標(biāo)（雖仍不完美）。很大程度上，I-SPY結(jié)果來源于三陰性HER2陽性患者，研究者需要了解和認(rèn)識到ALTTO研究中經(jīng)驗(yàn)：基于pCR的獲益未被證實(shí)，這種事情肯定還會出現(xiàn)。

I-SPY的研究者Esserman和Don Berry表示：他們不贊成pCR不能預(yù)測生存期作用這一說法。Berry認(rèn)為，ASCO會議的關(guān)于新輔助評效相關(guān)性結(jié)論是基于ALTTO研究而不是復(fù)制NeoALTTO研究。這些結(jié)論是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的誤解或缺乏了解，即neoALTTO研究中pCR有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而ALTTO研究最終無病生存沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步解釋為：統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不意味著真實(shí)，缺乏統(tǒng)計(jì)意義也并不意味著虛假。對于兩項(xiàng)研究中的不同人群使用一致性參數(shù)檢驗(yàn)也是一個爭議，此外，還有許多可解釋ALTTO研究令人意想不到的結(jié)果，如雌激素受體狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和治療持續(xù)時間與順序。

Esserman 表示，“ALTTO研究沒有阻止pCR的加速進(jìn)展。這是一個重要的檢測模型。我真不明白我們?yōu)槭裁匆艞夁@一方法，為什么我們要重回到老路子——我們要15年才能獲得藥物批準(zhǔn)？”

持相反觀點(diǎn)的Miller博士表示，I-SPY研究組試圖忽略-ALTTO研究結(jié)果和依賴pCR作為替代的潛在意義，但加速審批及其潛在影響，可能會有風(fēng)險(xiǎn)。想想有多少患者會應(yīng)用這種快速審批的藥物，花費(fèi)巨大，毒性高，而且并不能延長生存期。

Miller和Esserman一致認(rèn)為：ALTTO研究的影響正在增加。Esserman認(rèn)為，ALTTO研究結(jié)果造成了大眾的困惑，但I(xiàn)-SPY研究前途是光明的，pCR將是最終的評效指標(biāo)。這條路繼續(xù)下去才能改變藥物審批通過所需的時間。研究者一定要繼續(xù)開展這項(xiàng)研究，不能放棄。

（編譯 陽澤龍  審校 黃焰）

解放軍307醫(yī)院乳腺外科 黃焰教授述評

由ALTTO研究引發(fā)的關(guān)于pCR能否作為生存改善替代終點(diǎn)的爭論令人深思。事實(shí)上，從20年前的NSABP B-18和B-27研究開始，大型新輔助化療隨機(jī)對照研究大多數(shù)未能驗(yàn)證pCR率的提高能轉(zhuǎn)化為生存獲益，雖然發(fā)現(xiàn)同一方案獲得pCR者比未獲得者生存顯著改善。FDA啟動的一項(xiàng)名為“CTNeoBC” 的大型Meta分析結(jié)果今年2月公布，12項(xiàng)國際新輔助化療的匯總分析未能驗(yàn)證pCR可作為EFS和OS改善的替代性終點(diǎn)（Lancet.2014年2月13日在線發(fā)表）。這不得不引起臨床醫(yī)生和藥物研發(fā)者的高度重視。現(xiàn)有證據(jù)并不支持藥物審批走“pCR捷徑”，而pCR與生存的關(guān)系尚需更深入的研究。