英國(guó)Royal Marsden醫(yī)院Turner等報(bào)告的CAPItello-291研究結(jié)果顯示，對(duì)既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的激素受體陽(yáng)性、HER2陰性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者，AKT抑制劑Capivasertib顯示出色的臨床療效。(N Engl J Med. 2023, 388: 2058-2070.)

Capivasertib組中位無(wú)進(jìn)展生存較安慰劑組翻倍(7.2個(gè)月 vs. 3.6個(gè)月)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%(HR=0.60)，AKT抑制劑有望成為HR+/HER2-晚期乳腺癌后線治療選擇。

PI3K/AKT信號(hào)通路是經(jīng)典促癌信號(hào)通路，但迄今僅有針對(duì)PI3K的靶向藥物。以往研究顯示，約50%的HR+/HER2-乳腺癌中有PI3K/AKT/PTEN通路基因變異，這類患者可用的治療選擇較多，CDK4/6抑制劑已在一線治療中站穩(wěn)腳跟，但患者后線治療選擇就有待拓展了。

Ⅱ期臨床研究中，Capivasertib表現(xiàn)亮眼，芳香化酶抑制劑治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Capivasertib+氟維司群治療較氟維司群?jiǎn)嗡庯@著延長(zhǎng)患者中位PFS及總生存期(OS)，有PI3K/AKT/PTEN通路改變的患者療效更好，中位OS長(zhǎng)達(dá)近40個(gè)月。

CAPItello-291研究結(jié)果已于2022年底的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上公布，結(jié)合HR+/HER2-乳腺癌治療格局改變，進(jìn)一步調(diào)整研究對(duì)象，要求至少納入51%的CDK4/6抑制劑經(jīng)治人群，而實(shí)際納入比例達(dá)到69%，提示研究結(jié)果對(duì)當(dāng)前臨床實(shí)踐的參考價(jià)值更大。

共708例絕經(jīng)前/絕經(jīng)后或圍絕經(jīng)期的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者(女性或男性)入組，所有患者均為AI治療中發(fā)生進(jìn)展，或新輔助/輔助治療階段應(yīng)用AI治療中/治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，且既往化療線數(shù)≤1、內(nèi)分泌治療線數(shù)≤2，患者按1:1比例分入Capivasertib+氟維司群組或安慰劑+氟維司群組。

研究設(shè)置了雙主要終點(diǎn)，即分別評(píng)估總體人群和存在AKT通路異常患者(至少攜帶一種PIK3CA、AKT1或PTEN基因突變，實(shí)際占研究整體人群的40.8%)的PFS(由研究者評(píng)估)，OS及客觀緩解率(ORR)等其他療效指標(biāo)作為次要終點(diǎn)。

結(jié)果顯示，在總體人群中，Capivasertib+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組患者的中位PFS分別為7.2個(gè)月和3.6個(gè)月(HR=0.60，95%CI 0.51~0.71，P<0.001)。存在AKT通路異常的患者中，兩組中位PFS則分別為7.3個(gè)月和3.1個(gè)月(HR=0.50，95% CI 0.38~0.65，P<0.001)，同樣達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果;

探索性分析則顯示，對(duì)并無(wú)AKT通路異常的患者，Capivasertib+氟維司群治療仍有顯著的PFS獲益(7.2個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月;HR=0.70，95%CI 0.56~0.88，P<0.001)。

此外在研究預(yù)設(shè)的各關(guān)鍵亞組，如存在肝轉(zhuǎn)移、使用過(guò)CDK4/6抑制劑治療的人群中，Capivasertib+氟維司群也基本體現(xiàn)了一致的PFS獲益。

現(xiàn)有OS數(shù)據(jù)則顯示，在總體人群(HR=0.74，95%CI 0.56~0.98)及存在AKT通路異常(HR=0.69，95%CI 0.45~1.05)的患者中，Capivasertib+氟維司群組均具有改善OS的趨勢(shì)，總體人群的18個(gè)月OS率相對(duì)高8.9%，存在AKT通路異?；颊邉t高了10.3%。

在治療的ORR和患者自行報(bào)告的生活質(zhì)量方面，Capivasertib+氟維司群組也都有一定優(yōu)勢(shì)，治療安全性則整體可控，Capivasertib+氟維司群組最常見的任何級(jí)別不良事件(AEs)為腹瀉、惡心和皮疹，最常見的≥3級(jí)AEs則是腹瀉、斑丘疹和皮疹，因AEs導(dǎo)致的患者藥物減量發(fā)生率為19.7%，停藥發(fā)生率為13%。

CAPItello-291研究是全球首個(gè)AKT抑制劑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，且獲成功的Ⅲ期臨床研究，Capivasertib有望開辟PI3K/AKT通路靶向治療的新舞臺(tái)。

(編譯 張佳宜)