美國(guó)ASCO原指南專家小組重新召開會(huì)議審查來(lái)自EMERALD研究的證據(jù)，并審查和批準(zhǔn)修訂后給出了新版指南推薦建議。(J Clin Oncol. 2023年5月17日在線版)

既往的兩份ASCO指南討論了在激活雌激素受體基因配體結(jié)合域(ESR1突變)中功能獲得性突變中檢測(cè)的作用，用以指導(dǎo)激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的治療，但得出結(jié)論的數(shù)據(jù)不足，不推薦常規(guī)檢測(cè)。

EMERALD試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)際、開放標(biāo)簽、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)，該試驗(yàn)評(píng)估了口服選擇性雌激素受體降解劑Elacestrant與內(nèi)分泌單藥治療(標(biāo)準(zhǔn)治療SOC)在經(jīng)治的、雌激素受體(ER)陽(yáng)性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者(包括ESR 1突變腫瘤患者)中的療效和安全性，為更新先前的ASCO MBC指南提供了強(qiáng)有力的信號(hào)。

方法

研究者進(jìn)行了有針對(duì)性的電子文獻(xiàn)檢索，以確定該患者群體中的任何其他Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。未發(fā)現(xiàn)其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

證據(jù)審查

EMERALD試驗(yàn)將絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性或男性隨機(jī)分配至每日一次口服Elacestrant 345 mg(239例)或醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療(ET)聯(lián)合氟維司群、阿那曲唑、來(lái)曲唑或依西美坦單藥治療(238例，SOC對(duì)照組)。SOC對(duì)照組允許重新引入既往治療，不允許與靶向藥物如Alpelisib或依維莫司聯(lián)合治療。

符合條件的患者在一線或二線ET治療后癌癥進(jìn)展，并且在之前的治療中接受過(guò)CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET治療。主要終點(diǎn)是所有患者(477例)以及循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)中檢測(cè)到ESR1突變患者(228例)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

與SOC相比，在整個(gè)研究人群(HR=0.70，95%CI 0.55~0.88，P=0.002)，以及ctDNA中ESR1突變的患者(HR=0.55，95%CI 0.39~0.77，P=0.0005)中，使用Elacestrant的PFS都有所改善。

在ESR1突變病例中，Elacestrant組的中位PFS為3.8個(gè)月，SOC組的中位PFS為1.9個(gè)月，Elacestrant組和SOC組的6個(gè)月PFS率分別為41%和19%。在未檢測(cè)到ESR1突變的患者中，與SOC ET相比，Elacestrant對(duì)PFS沒(méi)有顯著改善(HR=0.86，95%CI 0.63~1.19，P=0.308)。

在總?cè)巳褐校拷M的客觀緩解率為4%;在可檢測(cè)到ESR1突變的患者中，Elacestrant組和SOC ET組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.1% vs. 4.7%;P=0.455)。Elacestrant治療比SOC ET有更多的毒性，包括惡心和嘔吐。根據(jù)ASCO的方法，使用GRADE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)證據(jù)的確定性高。

更新建議

為了幫助選擇治療方法，專家小組建議對(duì)ER陽(yáng)性、HER2陰性MBC患者，在ET復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)(聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6抑制劑)進(jìn)行ESR1突變的常規(guī)檢測(cè)。由于ESR1突變是在治療過(guò)程中的選擇壓力下產(chǎn)生的，在原發(fā)腫瘤中通常無(wú)法檢測(cè)到，因此應(yīng)該對(duì)進(jìn)展時(shí)獲得的血液或組織樣本進(jìn)行美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室促進(jìn)法案修正案認(rèn)證的檢測(cè)。

基于血液的ctDNA由于其靈敏度更高而被優(yōu)選。如果不盡早選擇，也應(yīng)進(jìn)行PIK3CA突變檢測(cè)，以指導(dǎo)進(jìn)一步的治療。腫瘤或ctDNA檢測(cè)仍為ESR1野生型的患者，可能需要在隨后的進(jìn)展中重新檢測(cè)，以確定是否出現(xiàn)了ESR1突變(類型：循證，利大于弊;證據(jù)質(zhì)量：高;推薦強(qiáng)度：強(qiáng))。

既往接受ET和CDK4/6抑制劑治療的晚期乳腺癌患者如果選擇繼續(xù)以ET為基礎(chǔ)的治療方法，有幾種治療選擇。對(duì)于既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療和ESR1野生型腫瘤的患者，適當(dāng)?shù)暮罄m(xù)ET選擇包括氟維司群、芳香化酶抑制劑或他莫昔芬單藥治療，或ET聯(lián)合靶向藥物如Alpelisib(用于PIK3CA突變的腫瘤)或依維莫司。

對(duì)于既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療和可檢測(cè)到ESR1突變的患者，治療選擇包括Elacestrant或其他ET單獨(dú)或與靶向藥物如Alpelisib(用于PIK3CA突變的腫瘤)或依維莫司聯(lián)合使用。雖然Elacestrant具有與SOC ET單藥相當(dāng)或更高的活性，但目前尚無(wú)安全性數(shù)據(jù)。

(編譯 萬(wàn)珊珊)