《柳葉刀》雜志日前發(fā)表南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授牽頭開展、全球多國(guó)家地區(qū)近百家中心參與的CARES-310研究。研究證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子TKI藥物在晚期肝癌一線治療中的療效和安全性，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼為晚期肝癌患者帶來了顯著的生存獲益，有望改變晚期肝癌一線治療格局。(Lancet. 2023年7月24日在線版)

據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)，肝癌為全球第六高發(fā)、死亡率第三位腫瘤，我國(guó)為肝癌大國(guó)，發(fā)病和病死人數(shù)約占全球50%，治療棘手預(yù)后較差。為肝癌患者提供有效治療手段是臨床迫切的未被滿足的巨大需求。

該國(guó)際多中心Ⅲ期臨床研究由秦叔逵教授牽頭，全球13個(gè)國(guó)家地區(qū)95家腫瘤中心、200余名臨床專家共同完成，開展前獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)指導(dǎo)。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上以口頭報(bào)告形式首次公布了研究結(jié)果數(shù)據(jù)?；谠撗芯康某錾晒半p艾” (艾瑞卡、艾坦)于2023年1月31日正式獲得NMPA 批準(zhǔn)，用于晚期肝細(xì)胞癌的一線治療，實(shí)現(xiàn)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類藥物在晚期肝癌治療上重大突破，為晚期肝癌患者帶來了新的用藥選擇。腫瘤學(xué)領(lǐng)域由中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的國(guó)際Ⅲ期臨床研究首次問鼎《柳葉刀》主刊。

卡瑞利珠單抗與阿帕替尼，從藥物作用機(jī)制上看，聯(lián)合使用達(dá)到了協(xié)同增效的目的。阿帕替尼是一種新型小分子TKI，能夠高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，強(qiáng)力抑制腫瘤血管的生成;而卡瑞利珠單抗是一種具有強(qiáng)效抗腫瘤活性、良好安全性和耐受性的PD-1單抗，結(jié)構(gòu)獨(dú)特、具有高親和力和高受體占有率。

臨床前研究表明小劑量的阿帕替尼即可誘導(dǎo)腫瘤血管正?；⒀娱L(zhǎng)血管正?；瘯r(shí)間，改善腫瘤缺氧、酸中毒和灌注不足的情況，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境重塑，變?yōu)橛欣谔岣咧委熡行实拿庖咧С中臀h(huán)境。阿帕替尼與具有增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)功能和細(xì)胞毒性作用的卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用，相輔相成，可顯著增強(qiáng)抗腫瘤的作用。

臨床Ⅰ期和Ⅱ期研究充分探索了阿帕替尼在不同瘤種與卡瑞利珠單抗聯(lián)合使用的劑量及其安全性，確定采用“阿帕替尼250 mg小劑量聯(lián)合卡瑞利珠單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量”用于治療晚期肝細(xì)胞癌，可以實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的療效。CARES-310大型Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步確證了上述聯(lián)合應(yīng)用的科學(xué)合理性。

CARES-310研究共納入543例患者，均為既往未接受過系統(tǒng)治療的BCLC分期B/C期、ECOG或PS評(píng)分0/1、Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者;隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組采用卡瑞利珠單抗 (200 mg，iv，q14)聯(lián)合阿帕替尼(250 mg，po，qd)，對(duì)照組采用分子靶向藥物索拉非尼(400 mg，po，bid)，持續(xù)治療至患者無臨床獲益或出現(xiàn)無法耐受的毒性。研究設(shè)立了無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)雙主要研究終點(diǎn)，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括客觀緩解率(ORR)、疾病控制率 (DOR)和安全性等。該研究旨在全面驗(yàn)證卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于晚期肝癌一線治療的有效性與安全性。

結(jié)果顯示，相較于索拉非尼對(duì)照組，試驗(yàn)組(“雙艾”組合)一線治療晚期肝細(xì)胞癌實(shí)現(xiàn)了PFS和OS雙主要終點(diǎn)的陽性，且在不同亞組中具有完全一致的獲益。試驗(yàn)組與對(duì)照組的中位PFS分別為5.6個(gè)月和3.7個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%(95%CI 0.41~0.65，P<0.0001);而中位OS分別為22.1個(gè)月和15.2個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%(95%CI 0.49~ 0.80，P<0.0001)。進(jìn)一步的亞組分析顯示，亞洲或非亞洲人群、不同甲胎蛋白水平人群、BCLC B期或C期、有無肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯和既往局部治療情況等不同關(guān)鍵亞組，均可從“雙艾”組合的治療中獲得顯著生存獲益。

“雙艾”組合，快速起效、強(qiáng)效緩解，為轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造了更多的契機(jī)，可能給初始不可切的患者爭(zhēng)取到腫瘤根治的機(jī)會(huì)。試驗(yàn)組的中位至緩解時(shí)間(mTTR)較短，僅為1.9個(gè)月(而對(duì)照組為3.7個(gè)月)，ORR達(dá)到25%(RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn))，為對(duì)照組的幾乎4倍(6%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間(mDoR)長(zhǎng)達(dá)14.8個(gè)月。客觀緩解率高，持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)，這樣可以讓更多患者從“雙艾”組合治療中更長(zhǎng)時(shí)間獲益。同時(shí)，在安全性方面，“雙艾”組合整體安全性可控，并未出現(xiàn)新的不良事件信號(hào)。

研究解讀

相較于同類型的研究，CARES-310研究的基線人群特征更加符合臨床實(shí)際，疾病分期晚，病情復(fù)雜。研究入組了包含Vp4癌栓的人群，試驗(yàn)組與對(duì)照組基線特征平衡，試驗(yàn)組 (卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼) BCLC C期患者比例達(dá)86%，74%患者出現(xiàn)大血管浸潤(rùn)和/或肝外轉(zhuǎn)移，甲胎蛋白2400 ng/mL患者比例為35%，入組患者ECOG PS評(píng)分1分患者比例達(dá)56%，乙型肝炎病毒 (HBV) 感染者占比76%，均高于既往其他同類研究，患者基線更差。由此可預(yù)測(cè)，CARES-310研究結(jié)果更易被臨床實(shí)踐驗(yàn)證。

OS是晚期肝癌最重要的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和金標(biāo)準(zhǔn)，CARES-310研究“雙艾”組合獲得了現(xiàn)已公布數(shù)據(jù)的晚期肝癌一線治療關(guān)鍵性研究最長(zhǎng)的中位OS。即使對(duì)照組有更多病例接受了多種后續(xù)治療，“雙艾”組合的生存優(yōu)勢(shì)仍然顯著。該研究驗(yàn)證了免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子TKI藥物在晚期肝癌一線治療中的療效和安全性，極具優(yōu)勢(shì)的生存數(shù)據(jù)為臨床更新且更優(yōu)的治療選擇。

CARES-310研究是迄今唯一獲得PFS和OS雙終點(diǎn)陽性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合小分子TKI類藥物一線治療晚期肝癌的大型臨床研究。至此，“雙艾”組合方案已經(jīng)開啟了晚期肝癌一線治療新格局。

CARES-310研究堪稱中國(guó)“智”造的研究范例，卡瑞利珠單抗和阿帕替尼兩藥均由民族企業(yè)恒瑞醫(yī)藥自主創(chuàng)新研發(fā)，全球研究首席科學(xué)家(Global Leading PI)由中國(guó)專家擔(dān)當(dāng)和主導(dǎo)，有關(guān)研究獲得成功和全文問鼎《柳葉刀》主刊，充分體現(xiàn)了中國(guó)專家、學(xué)者對(duì)于大型、全球、多中心臨床研究的強(qiáng)大把控能力，反映了中國(guó)肝癌臨床研究整體水平的進(jìn)步、提升。從跟跑、并跑再到領(lǐng)跑，近年來，我國(guó)專家不斷在國(guó)際學(xué)術(shù)大會(huì)和頂級(jí)專業(yè)期刊上奏響中國(guó)之聲，陸續(xù)展現(xiàn)了中國(guó)原研和團(tuán)結(jié)國(guó)際學(xué)者共同奮斗的實(shí)力。 (編譯 羅曉輝 韓佳)