日本京都大學(xué)Nichimura等基于人體樣本系統(tǒng)地研究了乳腺癌的進(jìn)化史，發(fā)現(xiàn)存在于20%乳腺癌患者體內(nèi)的染色體重排驅(qū)動突變der(1;16)，在患者5.8~16.9歲時就出現(xiàn)了;等這些患者成長到18.1~34.4歲時，在der(1;16)的驅(qū)動下，乳腺癌細(xì)胞的最近共同祖先(MRCAs)現(xiàn)身。在由其他突變驅(qū)動的乳腺癌病例中也觀察到了類似的演變模式。這一發(fā)現(xiàn)有助于人們了解乳腺癌的發(fā)生過程，并為乳腺癌的預(yù)測、早期診斷甚至預(yù)防提供了新思路。(Nature. 2023年7月26日在線版)

近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，看上去正常的人體組織細(xì)胞，其實攜帶著大量癌癥驅(qū)動突變，這些突變的存在為癌癥的發(fā)生埋下了伏筆。對于具體的癌種而言，導(dǎo)致癌癥發(fā)生的最初驅(qū)動突變究竟在何時發(fā)生，又如何一步步進(jìn)化，最終導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生，目前科學(xué)家仍知之甚少。

研究者認(rèn)為，要弄清癌癥進(jìn)化史，必須將正常組織和癌組織放在一起研究。研究者選擇全球第一大癌種乳腺癌作為研究對象，乳腺癌的進(jìn)化目前研究較少。弄清乳腺癌進(jìn)化史，第一步就是評估正常乳腺上皮細(xì)胞隨著年齡增長的突變積累率。

研究者招募了6例絕經(jīng)前乳腺癌患者，9例絕經(jīng)后乳腺癌患者和6名健康女性，從她們的正常乳腺組織或乳汁中采集了乳腺上皮細(xì)胞，然后開展全基因組測序?；跍y序結(jié)果，共鑒定出58 385個單核苷酸變異(SNV)和3955個小插入/缺失(indels)突變。

研究者計算后發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前，SNV的累積量為每年每個基因組19.5個突變，而絕經(jīng)后則降至每年每個基因組8.1個突變;插入缺失突變的累積率也降低了45%，從絕經(jīng)前的每年每個基因組1.3個，降低到絕經(jīng)后的每年每個基因組0.72個。

為了準(zhǔn)確地研究乳腺癌的進(jìn)化史，研究者對研究樣本的要求非?？量蹋?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41115.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">乳腺癌病理樣本不僅包括癌組織，還得包含三個及以上、直徑在3 mm及以上的非癌增生病灶。他們從156例乳腺癌的病理樣本中，只確認(rèn)了5例患者的樣本符合要求(編號分別為：KU539、KU582、KU779、KU873和KU957)，她們都40多歲，未絕經(jīng)。

研究者用激光捕獲顯微切割(LCM)技術(shù)，從病灶組織上切割了69份平均直徑為2.9 mm(0.5~10 mm)的研究樣本，并開展全基因組測序。其中，組織學(xué)正常的小葉6份、非增生性病變1份，增生性病變33份、典型的小葉原位癌(LCIS，癌前病變)1份、導(dǎo)管原位癌(DCIS)20份，浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)8份。

從系統(tǒng)發(fā)育樹上看，5例患者的都只包括一個或兩個大支系。在這些支系中，來自一個共同祖先的多個后代經(jīng)常獲得自身獨特的驅(qū)動基因改變，進(jìn)化出癌癥或良性乳腺病變(BBLs)。這些后代在數(shù)年中不斷擴增，到癌癥確診時，已占據(jù)了乳房的大片區(qū)域。

在對比研究數(shù)據(jù)之后，一個叫做der(1;16)的染色體重排驅(qū)動突變引起研究者的注意，因為在5例患者中有4例的每個支系的最近共同祖先(MRCA)都帶有der(1;16)。

der(1;16)是1號染色體q臂和16號染色體p臂在中心點附近不平衡易位產(chǎn)生的一種異常染色體，也是Luminal A型乳腺癌的特征性染色體。檢測結(jié)果顯示，der(1;16)陽性克隆在乳腺內(nèi)廣泛分布，平均跨越62 mm區(qū)域，顯示出不同的組織學(xué)特征，包括非癌增生性病變、LCIS、DCIS和IDC。提示，這些良惡不一的組織有共同的祖先。

基于以上數(shù)據(jù)，研究者估算出驅(qū)動突變等最早發(fā)生時間，der(1;16)出現(xiàn)時，5例患者的平均年齡為10.6歲(5.8~16.9歲) ;MRCA出現(xiàn)時，患者的平均年齡為 26.5歲(18.1~34.4歲) 。具體到48歲的KU779女士來說，她的組織樣本中檢測到兩個不同的der(1;16)，估計分別在她5.8歲和10.0歲時出現(xiàn)，在隨后的18.1歲和22.3歲時，前面的兩個克隆分別產(chǎn)生自己的了MRCAs。

基于TCGA數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的610例乳腺癌病例數(shù)據(jù)，對der(1;16)陽性乳腺癌的臨床和病理特征進(jìn)行了描述，并研究了der(1;16)在乳腺癌發(fā)病中的作用。19.5%的患者存在der(1;16);與之前的研究一致，86.6%的der(1;16)陽性乳腺癌為Luminal A型，其中der(1;16)在浸潤性小葉癌(ILC)中的富集程度高于浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)(49.6% vs. 12.7%)。雖然Luminal A型乳腺癌的預(yù)后一般較好，但der(1;16)陽性乳腺癌的總生存期明顯長于der(1;16)陰性乳腺癌(中位OS：33.1個月 vs. 28.3個月)。即使對年齡和分期進(jìn)行調(diào)整，der(1;16)仍是總生存期長的重要預(yù)測因素。

研究結(jié)果不僅揭示了乳腺上皮細(xì)胞的突變過程和乳腺癌的生命史，還突出了der(1;16)在Luminal A型乳腺癌主要亞群中的獨特作用，讓我們對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有了進(jìn)一步的認(rèn)知。在這基礎(chǔ)上，研究者有可能開發(fā)出用于乳腺癌預(yù)后的標(biāo)志物，也為乳腺癌的早診甚至預(yù)防指出了新方向。

(編譯 韓佳)