瑞典蘇黎世大學(xué)醫(yī)院Dummer等報(bào)告的TRICOTEL研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合維羅非尼和考比替尼為伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的BRAF V600突變黑色素瘤患者帶來了有希望的顱內(nèi)活性。(Lancet Oncol. 2023年7月14日在線版)

靶向治療和免疫治療在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤中顯示出顱內(nèi)活性，但仍有未滿足的需求，特別是對(duì)于有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者。該研究旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼、維羅非尼對(duì)比聯(lián)合考比替尼在伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者中的應(yīng)用。

TRICOTEL是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期研究，分為兩個(gè)隊(duì)列：BRAF V600野生型隊(duì)列和BRAF V600突變陽性隊(duì)列，在巴西、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、意大利、西班牙和瑞士的21家醫(yī)院和腫瘤中心招募患者。

符合條件的患者為：年齡在18歲或以上，既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，至少一個(gè)維度有5 mm或更大的腦轉(zhuǎn)移，ECOG PS為2或更低。BRAF V600野生型隊(duì)列的患者接受阿替利珠單抗靜脈給藥(840 mg，q28，d1、15)加口服考比替尼(60 mg，qd，d1~21)。BRAF V600突變陽性隊(duì)列患者接受阿替利珠單抗靜脈給藥(840 mg，q28，d1、15)加口服維羅非尼(720 mg，bid)加口服考比替尼(60 mg，qd，d1~21);在第1周期中保留阿替利珠單抗。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)毒性或死亡。

主要終點(diǎn)是顱內(nèi)客觀緩解率，由獨(dú)立審查委員會(huì)(IRC)使用修改后的實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估間隔至少4周。由于BRAF V600野生型隊(duì)列的提前關(guān)閉，該隊(duì)列未達(dá)到IRC評(píng)估的顱內(nèi)客觀緩解率的主要終點(diǎn);由研究者評(píng)估的顱內(nèi)客觀緩解率來代替。對(duì)所有接受至少一劑研究藥物的患者進(jìn)行了有效性和安全性分析。

2018年12月13日至2020年12月7日，65例患者被納入BRAF V600突變陽性隊(duì)列，BRAF V600野生型隊(duì)列在入組15例患者后提前關(guān)閉。BRAF V600突變陽性隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月(IQR：6.3~15.0個(gè)月)，BRAF V600野生型隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月(IQR：3.5~23.0個(gè)月)。

BRAF V600突變陽性隊(duì)列中IRC評(píng)估的顱內(nèi)客觀緩解率為42%(95%CI 29%~54%)，BRAF V600野生型隊(duì)列中研究者評(píng)估顱內(nèi)客觀緩解率為27%(95%CI 8%~55%)。在BRAF V600突變陽性隊(duì)列中接受阿替利珠單抗加維羅非尼和考比替尼治療的60例患者中，41例(68%)患者發(fā)生了與治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，其中最常見的是脂肪酶升高(15例)和血肌酸磷酸激酶升高(11例)。

在BRAF V600野生型隊(duì)列中，接受阿替利珠單抗加考比替尼治療的15例患者中，8例(53%)患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，最常見的是貧血(2例)和痤瘡樣皮炎(2例)。在BRAF V600突變陽性隊(duì)列中，60例中有14例(23%)發(fā)生了與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，在BRAF V600野生型隊(duì)列中，15例接受三聯(lián)療法的患者中有2例(13%)發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

(編譯 胡玲)