近期發(fā)表的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，即使在治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的新時(shí)代，應(yīng)用干細(xì)胞移植聯(lián)合大劑量美法侖鞏固治療仍然是年輕MM患者的首選治療方案。（N Engl J Med. 2014，371:895）

述評(píng)專家之一、美國(guó)波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心Jacalyn Rosenblatt指出，過(guò)去幾十年，由于蛋白酶體抑制劑如硼替佐米（bortezomib）和卡非佐米（carfilzomib）以及免疫調(diào)節(jié)藥物如沙利度胺（thalidomide）和來(lái)那度胺 （lenalidomide）的應(yīng)用，MM的治療取得了巨大的進(jìn)步。“使用這些新藥獲得了更好的療效，同時(shí)也引出了一個(gè)問(wèn)題：曾經(jīng)是65歲以下骨髓瘤患者金標(biāo)準(zhǔn)治療的干細(xì)胞移植是否還有需求？”

這一研究表明，經(jīng)來(lái)那度胺和地塞米松誘導(dǎo)治療后的自體移植，與經(jīng)美法侖、強(qiáng)的松和來(lái)那度胺進(jìn)行鞏固治療相比，獲得了更好的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率。這一結(jié)果證實(shí)了即使在新藥物時(shí)代，大劑量美法侖預(yù)處理的自體干細(xì)胞挽救治療仍可使患者獲益。

在低于35歲的患者中，“包括移植后的鞏固治療及維持治療的序貫療法似乎是更好的治療策略?！?nbsp;研究者之一、意大利都靈大學(xué)骨髓瘤部門負(fù)責(zé)人Antonio Palumbo稱，“利用移植后的鞏固治療能夠明顯的提高無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率?！盤alumbo指出，患者在初診時(shí)就應(yīng)該應(yīng)用該序貫療法，而不是等到復(fù)發(fā)時(shí)再使用。

這一研究提出了關(guān)于MM治療的另外一個(gè)問(wèn)題：移植后是否要進(jìn)行維持治療？

Palumbo認(rèn)為，利用來(lái)那度胺進(jìn)行維持治療能夠進(jìn)一步提高無(wú)進(jìn)展生存率。

Rosenblatt注意到，以前的研究有著不同的結(jié)果。在美國(guó)的一項(xiàng)研究中，疾病進(jìn)展前持續(xù)給予來(lái)那度胺維持治療可獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率。但法國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，利用來(lái)那度胺維持治療具有較好的無(wú)進(jìn)展生存率，但是對(duì)總生存率沒(méi)有作用。

Rosenblatt指出，Palumbo研究小組開展的這項(xiàng)研究“表明高劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量的鞏固治療后利用來(lái)那度胺維持治療能夠提高完全反應(yīng)率和無(wú)進(jìn)展生存率，但是并不能提高總生存率” 。

然而，這項(xiàng)研究沒(méi)有強(qiáng)調(diào)蛋白酶體抑制劑的作用，也不清楚將蛋白酶體抑制納入到誘導(dǎo)和維持治療中是否會(huì)影響移植的結(jié)果。法國(guó)Intergroupe Francophone du Myoleme和波士頓Dana-Farber 癌癥研究所領(lǐng)導(dǎo)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)正在研究這一問(wèn)題。

Rosenblatt強(qiáng)調(diào)，目前有了新的藥物和制劑，但更重要的是應(yīng)該考慮如何將這些藥物應(yīng)用到骨髓瘤患者的治療中。這一研究與已發(fā)表在同一雜志上的另一研究（N Engl J Med. 2014，371：906）“開始著手解決這一關(guān)鍵問(wèn)題”。

Palumbo等在這項(xiàng)開放性Ⅲ期臨床研究中，對(duì)65歲以下適于移植的初診MM患者進(jìn)行了評(píng)估。從2007年11月至2009年7月，研究者對(duì)意大利和以色列的62個(gè)中心的受試者進(jìn)行隨機(jī)分組，一組為大劑量美法侖加干細(xì)胞移植（n=141），另一組為利用美法侖、強(qiáng)的松和來(lái)那度胺（MPR）進(jìn)行鞏固治療（n=132）。

在鞏固治療后，受試者被隨機(jī)給予維持治療（67例為大劑量美法侖治療后，59例為MPR治療后）或不進(jìn)行維持治療（68例為大劑量美法侖治療后，57例為MPR治療后）。

所有受試者都接受了來(lái)那度胺和地塞米松誘導(dǎo)治療。研究者并未對(duì)生活質(zhì)量和微小殘留病進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)維持治療期缺少安慰劑對(duì)照組。

中位隨訪51.2個(gè)月時(shí)，高劑量美法侖加干細(xì)胞移植組的中位無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于MPR組（43.0月 vs 22.4月，進(jìn)展和死亡HR=0.44，95% CI：0.32 - 0.61，P <0 .001）。4年總生存率也同樣如此。而且，來(lái)那度胺維持治療組的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于無(wú)維持治療組（41.9月 vs 21.6月，HR=0.47，P <0.001）。

研究者指出，與無(wú)維持治療組相比，來(lái)那度胺維持治療能夠?qū)?fù)發(fā)時(shí)間推遲大約2年。 然而，兩者3年總生存率無(wú)明顯差異（88.0% vs 79.2%，死亡HR =0.64，P =0.14）。

然而，大劑量美法侖加干細(xì)胞移植治療毒性更加明顯（表）。來(lái)那度胺維持治療與無(wú)維持治療組相比，中性粒細(xì)胞減少更明顯（23.3% vs 0.0%，P <0.001），皮膚反應(yīng)更嚴(yán)重（4.3% vs 0.0%，P =0.03）.

1例在誘導(dǎo)治療期間因心律不齊死亡。共有6.8%的受試者因?yàn)閲?yán)重不良事件中斷治療，14.0%的患者因?yàn)槠渌蛑袛嘀委煛?o:p>

研究者總結(jié)道，“我們發(fā)現(xiàn)，與MPR相比，大劑量美法侖進(jìn)行鞏固治療能夠提高無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率，雖然已更高的毒性為代價(jià)。我們的發(fā)現(xiàn)證實(shí)，大劑量美法侖仍然是初診多發(fā)性骨髓瘤患者更為有效的治療手段。與不進(jìn)行維持治療相比，利用來(lái)那度胺維持治療能夠明顯降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?！?

（編譯 程梅 審校 邱林）