Pembrolizumab對(duì)Ipilimumab難治性黑色素瘤患者有效
試驗(yàn)用程序性死亡（PD）抑制劑Pembrolizumab（MK-3475）在黑色素治療中表現(xiàn)“極其令人印象深刻”，目前被證實(shí)在Ipilimumab（Yervoy）治療后停止反應(yīng)的晚期黑色素瘤患者中有效。這些患者原本幾乎沒(méi)有治療選擇，但是現(xiàn)在成為應(yīng)用Pembrolizumab的第一個(gè)被認(rèn)可指征。（Lancet. 2014年7月15日在線版）
據(jù)悉，Pembrolizumab用于治療Ipilimumab治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者的申請(qǐng)已經(jīng)遞交美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，并將在10月28日前優(yōu)先審查。該藥品也在歐洲等待批準(zhǔn)。
這項(xiàng)最新研究表明，在175例Ipilimumab難治性患者中，Pembrolizumab表現(xiàn)出較好療效。
在同時(shí)發(fā)表的述評(píng)中，來(lái)自華盛頓大學(xué)的Bhatia博士和西雅圖癌癥治療聯(lián)盟弗雷德哈欽森癌癥研究中心的Thompson博士指出，該結(jié)果是“飛速進(jìn)展的腫瘤免疫治療學(xué)中又一個(gè)重要的進(jìn)步”。“正是因?yàn)殛P(guān)于封閉PD-1抗體潛力的文獻(xiàn)資料不斷增加，晚期黑色素瘤患者的預(yù)后才得以改變。黑色素瘤的治療從未像今天這樣充滿希望?！?nbsp;
Pembrolizumab是少數(shù)正在研發(fā)中的PD抑制劑之一，PD抑制劑在黑色素瘤治療中獲得了充滿希望的結(jié)果，并且正在其他類型腫瘤中進(jìn)行試驗(yàn)，其中在肺癌領(lǐng)域有所收獲。其他的產(chǎn)品還包括Nivolumab、MPDL-3280A和MED14736。Nivolumab近期已經(jīng)在日本被批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療。
在難治性患者中的結(jié)果
Pembrolizumab治療難治性黑色素瘤患者的結(jié)果來(lái)自于KEYNOTE-001研究，這是一項(xiàng)由默克公司提供資金支持的Ⅰ期擴(kuò)展隊(duì)列研究。該研究最初入組135例非難治性黑色素瘤患者及48例Ipilimumab治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者。令人鼓舞的結(jié)果（N Engl J Med. 2013，369：134）使得研究者擴(kuò)大該研究。
由來(lái)自巴黎古斯塔夫-魯西研究所Robert博士領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際團(tuán)隊(duì)報(bào)道了該擴(kuò)展隊(duì)列研究的結(jié)果，該研究包括了Ipilimumab治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者（178例入組，173例治療過(guò)）。該研究中包括了31例（18%）BRAF基因突變陽(yáng)性的患者，他們都接受過(guò)BRAF基因抑制劑（Dabrafenib或Vemurafenib）治療，或者M(jìn)EK抑制劑（Trametinib）治療，抑或兩者皆有。研究者指出，對(duì)于這些患者，如今沒(méi)有有效的治療手段。
所有患者均接受Pembrolizumab治療，每三周接受一次，每次靜脈注射持續(xù)30分鐘，劑量為2 mg/kg或10 mg/kg。治療一直持續(xù)至疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受的毒性或者是同意出組。
研究者指出，該藥物的兩種劑量表現(xiàn)出“相似的抗癌活性”。兩種劑量的總有效率為26%，中位有效時(shí)間為8個(gè)月，截至研究分析時(shí)，86%的患者仍對(duì)治療有效。
研究者指出，Pembrolizumab的持續(xù)有效與其他免疫療法相類似。這些免疫療法會(huì)出現(xiàn)延遲反應(yīng)。在先前的研究報(bào)道中，免疫療法曾有病例最初的治療反應(yīng)出現(xiàn)在第11個(gè)月，而完全緩解出現(xiàn)在第16個(gè)月。延遲反應(yīng)也許可以解釋為什么在第8個(gè)月只有1%的完全緩解率，“在稍后的隨訪中也許會(huì)出現(xiàn)更多的完全緩解病例。”
利用Kaplan–Meier 曲線分析，24周時(shí)2 mg/kg組的疾病無(wú)進(jìn)展生存率為45%，1 mg/kg組為37%，2 mg/kg組的1年總生存率為58%，1 mg/kg組為63%。
Pembrolizumab在治療難治性患者中的有效率要低于初治和未曾接受過(guò)Ipilimumab治療的患者。這與報(bào)道的Nivolumab試驗(yàn)結(jié)果一致。
但是他們強(qiáng)調(diào)，Pembrolizumab仍然對(duì)于Ipilimumab難治性黑色瘤患者有效，“Pembrolizumab成為這一人群有效的治療選擇，這些患者原本幾乎沒(méi)有有效的治療方案可選擇?！?o:p>
最新的研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，PD抑制劑與封閉CTLA-4（Ipilimumab的作用機(jī)制）是兩種不同的治療方法，盡管他們同屬免疫治療且均為免疫位點(diǎn)抑制劑。Bhatia博士和Thompson博士寫道，“Ipilimumab治療無(wú)法持續(xù)獲益并不代表這些晚期患者無(wú)法從封閉PD治療中獲益，這也說(shuō)明兩種免疫治療沒(méi)有潛在的交叉抗藥性。”
BRAF基因突變患者亞組
入組患者中有一部分（18%）因存在BRAF基因突變而接受過(guò)BRAF基因抑制劑或者M(jìn)EK抑制劑治療，并在Ipilimumab治療后進(jìn)展。這部分患者對(duì)于Pembrolizumab治療的有效率要低于其他的患者。BRAF基因突變亞組患者總有效率為19%，而其他患者則為28%。然而他們發(fā)現(xiàn)這些亞組的95%可信區(qū)間重疊，可能是因?yàn)闃颖纠龜?shù)太少所致，因此在解讀結(jié)果時(shí)應(yīng)更加慎重。
社評(píng)專家也提醒道，該亞組對(duì)于Pembrolizumab的治療反應(yīng)是“令人鼓舞的，但是由于病例數(shù)過(guò)少（31），我們難以得到確鑿的結(jié)論”。在BRAF基因抑制劑或者M(jìn)EK抑制劑耐藥的患者中，快速進(jìn)展的疾病使得他們的一般狀況和器官功能有所下降，也許因此而阻礙了進(jìn)一步的免疫治療。
Pembrolizumab耐受性良好
Pembrolizumab具有“良好耐受性”，在兩種劑量下總體安全性相似。據(jù)Robert博士和同事的報(bào)告，最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為疲乏、皮膚瘙癢和皮疹。免疫相關(guān)的3-4級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)在3例患者中，包括自身免疫性肝炎、斑狀丘疹和胰腺炎。此外，藥物相關(guān)的3-4級(jí)不良反應(yīng)包括腹瀉、垂體炎、肺炎和皮疹。共有4例患者因不良反應(yīng)停止治療。
研究者指出，“免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)是可控的，停止藥物及皮質(zhì)激素治療有效”。
