中國(guó)香港中文大學(xué)于君團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量攝入可溶性纖維(菊粉、瓜爾膠等)竟會(huì)通過(guò)腸菌代謝促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。(Gastroenterology. 2023年10月18日在線版)

此前已有研究發(fā)現(xiàn)，攝入膳食纖維與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，不過(guò)也有研究得到相反結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維攝入與結(jié)直腸癌和肝癌發(fā)展存在機(jī)制上的關(guān)聯(lián)。于君研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中測(cè)試了不同類(lèi)型和劑量的膳食纖維對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)展的影響。

膳食纖維可根據(jù)水溶性大致分為兩種，可溶性纖維和不可溶性纖維。大多數(shù)可溶性纖維，例如菊粉和瓜爾膠，可以被腸菌代謝產(chǎn)生各種短鏈脂肪酸(SCFA);不可溶性纖維如纖維素和半纖維素只能被腸菌消化很少一部分，甚至完全不消化，它們能使糞便蓬松、促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)。

研究者設(shè)計(jì)的高纖維飲食(HFiD)包括20%的可溶性纖維和20%的不可溶型纖維，實(shí)驗(yàn)對(duì)象小鼠則是偶氮氧甲烷(AOM)誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模式小鼠。

結(jié)腸鏡觀察顯示，在喂養(yǎng)到第20周時(shí)，高纖維飲食組小鼠就出現(xiàn)了肉眼可見(jiàn)的腫瘤，對(duì)照組小鼠則沒(méi)有明顯的腫瘤形成跡象。到22周，高纖維飲食組83.33%(5/6)小鼠出現(xiàn)了結(jié)直腸癌，顯著高于對(duì)照組的14.29%(1/7)。

組織學(xué)分析顯示，高纖維飲食組小鼠的結(jié)腸組織高級(jí)別發(fā)育不良比例更高，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞增加顯示細(xì)胞增殖增加。在另外一種結(jié)直腸癌模式動(dòng)物Apcmin/+小鼠中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果類(lèi)似。

研究者分析了AOM小鼠的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)高纖維飲食組和對(duì)照組的微生物群組成差別頗大，高纖維飲食組小鼠腸菌表現(xiàn)出較低的α多樣性，有12種異常富集的細(xì)菌和13種大大減少的細(xì)菌，失蹤名單包括著名益生菌假長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudolongum)。

當(dāng)研究者使用抗生素清除小鼠的腸菌，再重復(fù)上述喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，高纖維飲食的促癌效果竟然大大減弱了。給無(wú)菌小鼠灌胃高纖維飲食小鼠的腸菌，也能促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，提示其中有腸菌的參與。由于只有可溶性纖維能被腸菌代謝，研究者假設(shè)可溶性纖維是幕后黑手。

將飲食方案進(jìn)一步拆分成高不可溶性纖維飲食(HCD，添加纖維素)和高可溶性纖維飲食(HID，添加菊粉)后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，及至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，HCD、HID和對(duì)照組的腫瘤發(fā)生率分別為38.5%、100%和40%。把菊粉換成瓜爾膠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也類(lèi)似。

對(duì)小鼠糞便進(jìn)行宏基因組測(cè)序，研究者發(fā)現(xiàn)，高可溶性纖維喂養(yǎng)的小鼠中，普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、Bacteroides sp. A1C1富集，而Roseburia intestinalis、乳酸乳桿菌(Lactobacillus lactis)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、假長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudolongum)等益生菌則顯著減少。

假長(zhǎng)雙歧桿菌是減少得最多的益生菌之一，研究者在體外進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)假長(zhǎng)雙歧桿菌能顯著抑制兩種結(jié)直腸癌細(xì)胞系生長(zhǎng)(HT29/Caco-2)，但不影響正常結(jié)腸上皮細(xì)胞。

代謝組學(xué)分析顯示，高可溶性纖維飲食小鼠糞便中，4-羥基苯甲醛和肌苷減少。肌苷是一種有益代謝物，可通過(guò)調(diào)節(jié)多種致癌因子來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。高可溶性纖維飲食小鼠血清膽汁酸水平也顯著增加。

高可溶性纖維飲食小鼠糞便中的丁酸鹽、乙酸鹽和己酸鹽水平均有增加，研究者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，0.05 mM的丁酸鹽就足以促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

研究者猜測(cè)劑量可能是關(guān)鍵因素，畢竟在實(shí)驗(yàn)中使用的菊粉劑量相當(dāng)高，人正常吃不到相應(yīng)劑量，于是研究者設(shè)計(jì)了占比從5%到20%不同比例的高纖維飲食，再次開(kāi)始喂食實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌模式小鼠的腫瘤生長(zhǎng)與菊粉劑量呈正相關(guān)，5%、10%、15%菊粉含量組的小鼠，患瘤率分別為8.3%、46.2%、78.6%，對(duì)照組則為41.7%。提示菊粉含量占比達(dá)到15%以上，才會(huì)顯著促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)。

研究結(jié)果提示，大量的可溶性纖維則會(huì)破壞腸菌的生態(tài)，導(dǎo)致潛在致病菌富集、益生菌耗竭，腸道代謝失衡，并促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展。

(編譯 張佳音)