美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）Verdun等報告，目前，嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療復(fù)發(fā)或難治性血液癌癥后，繼發(fā)性T細胞癌似乎是相對罕見的不良事件。在與患者開展關(guān)于治療方案益處和風險的對話時，合適的產(chǎn)品說明書是輔助臨床醫(yī)生管理的一種資源。（N Engl J Med. 2024年1月24日在線版）

CAR T療法的現(xiàn)狀

自2017年首個CAR T細胞療法產(chǎn)品獲批以來，CAR T療法已成為復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)癌癥的重要治療方法。而第二代CAR T產(chǎn)品的制造商正在尋求提高現(xiàn)有血液系統(tǒng)癌癥療法的療效和安全性，并以實體瘤為目標，甚至還以非惡性疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊。槟繕恕?/p>

雖然目前已獲批準的CAR T產(chǎn)品的療效得到了證實，但產(chǎn)品說明書中也提到了一些安全性問題，包括細胞因子釋放綜合征、免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征等。

繼發(fā)性T細胞癌的發(fā)生

目前批準的所有CAR T產(chǎn)品都使用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)方法來轉(zhuǎn)移基因構(gòu)建體，進而制備T細胞。而這種基因整合技術(shù)仍是存在致癌風險的。截至2023年12月31日，F(xiàn)DA已經(jīng)得知22例使用CAR T產(chǎn)品治療后發(fā)生T細胞癌癥的事件。這些癌癥包括T細胞淋巴瘤、T細胞大顆粒淋巴細胞增多癥、外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。在目前有足夠數(shù)據(jù)支持的14例病例中，癌癥在施用CAR T細胞療法后2年內(nèi)（1~19個月）出現(xiàn)，其中約半數(shù)病例發(fā)生在施用CAR T療法后一年內(nèi)。6種現(xiàn)有CAR T產(chǎn)品中有5種出現(xiàn)了相關(guān)病例，但由于病例數(shù)量少且產(chǎn)品用途不同，因此無法得出與任何特定產(chǎn)品相關(guān)的結(jié)論。在迄今為止進行了基因測序的3個病例的惡性克隆中檢出了CAR轉(zhuǎn)基因，這表明CAR T產(chǎn)物最有可能與T細胞癌的發(fā)生相關(guān)。

FDA的行動及建議

FDA正試圖盡可能多地收集關(guān)于每個報告病例的信息，但在許多情況下，沒有保留足夠的淋巴瘤樣本進行聚合酶鏈反應(yīng)或基因組測序檢測。

目前，F(xiàn)DA建議CAR T產(chǎn)品治療的患者和臨床試驗參與者終生監(jiān)測新發(fā)癌癥。此類患者一旦出現(xiàn)新的癌癥，臨床醫(yī)生應(yīng)聯(lián)系制造商報告該事件，并獲得授權(quán)進行樣本收集以檢測CAR轉(zhuǎn)基因存在情況。當然，也鼓勵臨床醫(yī)生向FDA相關(guān)部門報告此類事件。 

未來方向

在考慮將CAR T細胞用于血液學(xué)和腫瘤學(xué)以外的適應(yīng)證時，將CAR結(jié)構(gòu)性靶標插入特定位點的新策略，可能有助于降低因CAR結(jié)構(gòu)整合到基因組內(nèi)致癌位點而導(dǎo)致的癌癥風險。全面的腫瘤檢測策略還可能獲得有關(guān)這些癌癥風險和性質(zhì)的信息，并提供更多的機理方面的見解。

（編譯 楊閱馨）