復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉/高強(qiáng)、中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力課題組在《細(xì)胞》雜志發(fā)表研究，研究者使用新方法分析了143例患者的17個(gè)癌種225個(gè)樣本的單個(gè)中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組。（Cell. 2024, 187: 1422-1439）

該研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的表型非常多樣，可大致分為10種不同的細(xì)胞狀態(tài)，其中三種在癌癥中較為常見，尤其是HLA-DR+CD74+抗原遞呈型中性粒細(xì)胞值得關(guān)注，它在多個(gè)癌種中與更好的預(yù)后相關(guān)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HLA-DR+CD74+抗原遞呈型中性粒細(xì)胞可以誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)，形成有助于抗腫瘤免疫的“熱腫瘤”微環(huán)境，可協(xié)助免疫治療。這一過程與亮氨酸代謝有關(guān)，或可通過短程亮氨酸飲食干預(yù)。

中性粒細(xì)胞浸潤實(shí)體瘤的程度在癌種間并不相同。研究者測試了不同免疫定量算法，對TCGA中31種實(shí)體瘤的中性粒細(xì)胞浸潤程度進(jìn)行了分析，建立了標(biāo)準(zhǔn)浸潤評分和中性粒細(xì)胞的組織選擇模式，在此基礎(chǔ)上完成了對不同癌種樣本的標(biāo)準(zhǔn)采樣策略，并最終實(shí)現(xiàn)了對17個(gè)癌種143例患者共計(jì)225例樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析。

從分析結(jié)果來看，中性粒細(xì)胞群體的異質(zhì)性相當(dāng)大，研究者將其歸為10個(gè)大群，分別以以下分子為標(biāo)志：S100A12+，HLA-DR+CD74+，VEGFA+SPP1+，TXNIP+，CXCL8+IL1B+，CXCR2+，IFIT1+ISG15+，MMP9+，NFKBIZ+HIF1A+，ARG1+。

這些亞群具有不同的表型和可塑性，例如HLA-DR+CD74+亞群表現(xiàn)出MHC-Ⅱ分子的高表達(dá)和癌癥中的普遍浸潤；CXCL8+IL1B+亞群可能代表炎癥反應(yīng)，CXCR2+亞群則有特定趨化性特征。

在所有亞群中，HLA-DR+CD74+和VEGFA+SPP1+是最為豐富的亞群，它們對癌種有不同偏好，HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和卵巢癌中富集，腎細(xì)胞癌和口腔鱗狀細(xì)胞癌中較少；VEGFA+SPP1+中性粒細(xì)胞的“喜好”則完全相反。

研究者將這些亞群與TCGA中的泛癌數(shù)據(jù)進(jìn)行了對比分析，發(fā)現(xiàn)VEGFA+SPP1+中性粒細(xì)胞與預(yù)后更差顯著相關(guān)，而HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞則與預(yù)后更好有關(guān)，說明后者可能具有一定的抗癌潛力。

研究者分析了HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的代謝途徑，發(fā)現(xiàn)它表現(xiàn)出顯著的氨基酸代謝富集，尤其是亮氨酸能夠顯著上調(diào)HLA-DR和CD80等共刺激分子。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，亮氨酸能顯著促進(jìn)MHC-Ⅱ復(fù)合物組裝、抗原加工蛋白酶和抗原裝載過程相關(guān)基因的表達(dá)。這使得HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可以提呈腫瘤新抗原至T細(xì)胞，重塑T細(xì)胞免疫組庫并增強(qiáng)抗原特異反應(yīng)。

研究者首先給予荷瘤小鼠含1.5%亮氨酸的水來提升體內(nèi)的HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞，雖然這有效提升了相應(yīng)細(xì)胞的比例、改善了腫瘤微環(huán)境，但未能影響小鼠腫瘤的生長。但補(bǔ)充亮氨酸聯(lián)合抗PD-1治療表現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果，小鼠腫瘤體積顯著縮小，并在不同的腫瘤模型中得到了復(fù)現(xiàn)；過繼CD74+中性粒細(xì)胞同樣可以增強(qiáng)免疫治療的效果。

研究者指出，中性粒細(xì)胞具有獨(dú)特優(yōu)勢。相較專業(yè)的抗原遞呈細(xì)胞，中性粒細(xì)胞對炎癥反應(yīng)更加靈敏，中性粒細(xì)胞具有活躍的吞噬和趨化特性，這能使它們快速遷移和降解抗原；此外，中性粒細(xì)胞較短的半衰期也使得它們不容易被腫瘤微環(huán)境重編程為免疫抑制細(xì)胞，這些優(yōu)勢突出了中性粒細(xì)胞抗癌的獨(dú)特價(jià)值。

（編譯 黃欣）