美國加州大學(xué)舊金山分校Garcia等報告，研究者大規(guī)模研究了T細(xì)胞淋巴瘤的潛在驅(qū)動基因變異，發(fā)現(xiàn)其中的一對基因的融合變異，竟可將T細(xì)胞抗實(shí)體腫瘤的能力提升百倍，且沒有任何毒性跡象。貌似研究者發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞淋巴瘤的超能力，在將它移植給正常T細(xì)胞之后，正常T細(xì)胞就擁有了超級抗癌能力。（Nature. 2024, 626: 626-634.）

T細(xì)胞免疫療法，雖徹底改變了血液系統(tǒng)腫瘤治療范式，但在占成人癌癥90%的實(shí)體瘤中表現(xiàn)差強(qiáng)人意，直到上個月FDA才批準(zhǔn)了第一款治療實(shí)體瘤的T細(xì)胞療法lifileucel。

與血液系統(tǒng)腫瘤相比，實(shí)體瘤之所以難以突破，主要是因為受到多種因素的限制，例如T細(xì)胞在體內(nèi)持久性差、實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境存在強(qiáng)烈的免疫抑制，以及T細(xì)胞耗竭等等問題。簡單來說，要想讓T細(xì)胞搞定實(shí)體瘤，就得進(jìn)一步提升T細(xì)胞的實(shí)力。

研究團(tuán)隊注意到，在預(yù)臨床研究中提升T細(xì)胞抗癌效果的方法（PDCD1、TET2或DNMT3A失活），其實(shí)就是T細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的突變。那既然如此，是不是可以從T細(xì)胞淋巴瘤找到解決上述問題的基因突變？

研究者選取了T細(xì)胞淋巴瘤的71個潛在驅(qū)動基因變異，包括分布在40個不同基因中的61個點(diǎn)突變，以及10個基因融合變異。然后在特殊的報告細(xì)胞系中研究不同的基因變異對T細(xì)胞功能的影響。經(jīng)過層層篩選，最終選定CARD11和PIK3R3的融合。

與其他的變異相比，CARD11-PIK3R3融合能顯著增強(qiáng)NF-κB和AP-1信號，以及IL-2的生成，而不增加NFAT或PD1。之前已有研究表明，NF-κB和AP-1信號的增強(qiáng)而不是NFAT信號的增強(qiáng)有助于對抗T細(xì)胞功能障礙；能產(chǎn)生高水平IL-2的CD8陽性T細(xì)胞亞群能更好地維持記憶表型和效應(yīng)功能。在CD4陽性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者身上發(fā)現(xiàn)的CARD11-PIK3R3融合值得進(jìn)行進(jìn)一步研究。

研究團(tuán)隊在兩種不同的CAR T細(xì)胞中檢驗了CARD11-PIK3R3融合對CAR T細(xì)胞抗癌活性的影響。研究者發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充IL-2與否會影響普通CAR T細(xì)胞的抗癌效果，而不影響CARD11-PIK3R3融合的CAR T細(xì)胞抗癌效果（無論是否使用IL-2，都會清除幾乎所有癌細(xì)胞），上個月獲批的全球首個實(shí)體瘤T細(xì)胞療法就需同時使用IL-2。

在7×106個CAR T細(xì)胞的較高劑量下，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，對照組的普通CAR T細(xì)胞只能控制住43%的腫瘤，而CARD11-PIK3R3融合的CAR T細(xì)胞的腫瘤控制率為100%。值得注意的是，不含CD19-CAR的CARD11-PIK3R3融合T細(xì)胞沒有抗腫瘤作用，這表明CARD11-PIK3R3融合增強(qiáng)的抗腫瘤活性需要抗原刺激。這也意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞沒有自主增殖風(fēng)險。

此外，即使在高劑量處理下，CARD11-PIK3R3融合T細(xì)胞也表現(xiàn)出了良好的安全性。即使在回輸后的第418天，也沒有致淋巴瘤的跡象。

雖然以上研究都是在血液腫瘤小鼠模型中開展的，但后續(xù)在間皮瘤、黑色素瘤和胃癌小鼠模型中，均發(fā)現(xiàn)CARD11-PIK3R3融合可增強(qiáng)T細(xì)胞（CAR T細(xì)胞或TCR T細(xì)胞）的抗腫瘤效果。

在黑色素瘤的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，即使CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞的數(shù)量僅有普通CAR T細(xì)胞的百分之一，它也能控制住腫瘤，而普通CAR T卻做不到。這意味著，CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞的抗腫瘤活性提升了100倍以上。

尤其值得一提的是，研究者還發(fā)現(xiàn)，CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞治療甚至不需要清髓就能發(fā)揮良好的抗實(shí)體瘤效果。

要知道，清髓已被證明能顯著改善CAR T細(xì)胞的移植和療效，以及具有誘變性、并增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險；而CARD11-PIK3R3融合CAR T細(xì)胞卻不需要這一步。這一方面說明，它的療效確實(shí)更強(qiáng)了，另一方面可以避免不良事件的發(fā)生。

研究者這波操作，讓T細(xì)胞成功獲得了百倍功力，使其具備了強(qiáng)大的抗實(shí)體瘤能力，還進(jìn)一步降低了CAR T細(xì)胞治療風(fēng)險。研究團(tuán)隊已經(jīng)組建了一家新公司Moonlight Bio，正在將這項新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為抗癌新療法。 （編譯 張嘉佳）