新加坡國立大學(xué)癌癥科學(xué)研究所Kong等研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝的糖酵解中間產(chǎn)物丙酮醛可繞過二次打擊促使腫瘤發(fā)生，可直接使得BRCA2蛋白失活，不需BRCA2突變來實(shí)現(xiàn)細(xì)胞癌變。（Cell. 2024, 187: 2269-2287.e16.）

二次打擊假說認(rèn)為，個(gè)體不同基因有分別來自父親和母親的兩個(gè)拷貝，抑癌基因也不例外。若個(gè)體從親代任何一方遺傳到了特定抑癌基因的一個(gè)突變拷貝，就受到了第一次打擊，之后若因環(huán)境、飲食或自身因素影響，抑癌基因另一個(gè)拷貝也發(fā)生突變，就形成二次打擊。抑癌基因的二次打擊會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期管理程序紊亂，促使異常增殖，比如經(jīng)典抑癌基因BRCA2，參與DNA損傷反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，其突變可導(dǎo)致個(gè)體罹患乳腺癌、卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

新研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)存在特殊機(jī)制可打破這一經(jīng)典的腫瘤發(fā)生路徑。葡萄糖代謝的糖酵解中間產(chǎn)物丙酮醛可繞過二次打擊來促使腫瘤發(fā)生，可直接導(dǎo)致BRCA2失活。

已有一個(gè)BRCA2突變拷貝的個(gè)體，其細(xì)胞會(huì)對(duì)丙酮醛更敏感，丙酮醛水平較高的個(gè)體患癌風(fēng)險(xiǎn)更高。丙酮醛在糖尿病、肥胖及飲食不健康人群中水平更高，高血糖引起的丙酮醛升高與糖尿病發(fā)生相關(guān)。

既往對(duì)胰腺癌模型的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，單個(gè)BRCA2拷貝缺失的細(xì)胞并不會(huì)發(fā)生二次打擊，細(xì)胞仍能實(shí)現(xiàn)DNA損傷修復(fù)，說明BRCA2功能被保留，不過這種BRCA2單拷貝缺失的癌細(xì)胞仍會(huì)不斷加速發(fā)展。

研究者推測，在癌細(xì)胞演化過程中，很可能經(jīng)歷了短暫的BRCA2失活，這使得它們獲得了進(jìn)一步發(fā)展的能力。新研究發(fā)現(xiàn)這種能力來自于葡萄糖代謝，由于癌細(xì)胞需要大量能量供應(yīng)其生長，與健康胰腺相比，胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的丙酮醛水平升高6倍，且DNA損傷顯著增加。

這些累積的丙酮醛會(huì)帶來什么影響，研究者嘗試在癌細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中添加合理水平的丙酮醛，一段時(shí)間后細(xì)胞的BRCA2蛋白水平顯著下降，且丙酮醛濃度越高，DNA損傷越嚴(yán)重。除了直接添加丙酮醛，研究者嘗試敲除了原本可分解丙酮醛的酶GLO1，同樣可使BRCA2蛋白減少，同時(shí)丙酮醛水平升高。

未遺傳到BRCA2突變拷貝的人群，仍有可能受丙酮醛影響，不健康高糖、高碳水飲食、肥胖或糖尿病前期，均會(huì)促使體內(nèi)累積超過正常水平的丙酮醛，在健康人體內(nèi)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)特征。

該研究發(fā)現(xiàn)增加了學(xué)界對(duì)癌癥與代謝之間關(guān)系的理解，丙酮醛不僅有望成為一種檢測癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，也提供了將飲食干預(yù)、體重控制作為癌癥防控管理的輔助手段的依據(jù)。

（編譯 張嘉佳）