?一項(xiàng)發(fā)表在雜志《細(xì)胞》上的多國（美國、澳大利亞、英國）動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，靶向胰腺間質(zhì)星形細(xì)胞的維生素D類似物介導(dǎo)療法可顯著提高胰腺癌化療的療效，并有望延長生存。目前這一發(fā)現(xiàn)已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。(Cell.2014, 159: 80)

胰腺癌間質(zhì)中的星形細(xì)胞就像發(fā)現(xiàn)一個(gè)巨大的傷口一般，圍繞在腫瘤周圍，激活并分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，如同水泥砌起的圍墻一般，把化療藥物阻斷在“傷口"之外，這也是目前胰腺癌難以治療的原因之一。研究者意外發(fā)現(xiàn)，維生素D受體大量表達(dá)于胰腺星型細(xì)胞上，而且是一個(gè)主要的基因調(diào)節(jié)開關(guān)。而維生素D類似物與維生素D受體結(jié)合后可促使星型細(xì)胞趨于靜止，停止分泌基質(zhì)，相當(dāng)于可拆毀這堵墻，從而在某種程度上使化療藥物進(jìn)入“傷口”。

卡泊三醇是一種人工合成的維生素D類似物,它比自然存在的維生素D更不易降解。根據(jù)2013年4月已發(fā)表一系列相關(guān)研究表明,卡鉑三淳可通過阻止能產(chǎn)生纖維基質(zhì)的星型細(xì)胞活化，進(jìn)而阻斷纖維化進(jìn)程。目前該藥物已被FDA獲準(zhǔn)批用于牛皮癬的治療。

在這項(xiàng)研究中，研究者采用胰腺癌小鼠模型KPC，來模擬人類胰腺導(dǎo)管腺癌患者對吉西他濱的低攝取及低療效特性，設(shè)立了對照的單純吉西他濱治療組及吉西他濱聯(lián)合卡泊三醇治療組。

結(jié)果顯示：聯(lián)合治療可顯著地降低腫瘤體積，并可觀察到約70%的小鼠存在短暫或持續(xù)的腫瘤縮小。同單獨(dú)吉西他濱治療組相比，聯(lián)合化療組KPC小鼠的中位生存時(shí)間明顯延長了57%（吉西他濱組：14天，聯(lián)合治療組：22天）此外,在聯(lián)合治療組中可觀察到29%的長期生存（>30天）小鼠，平均生存時(shí)間為52.8天生存。

從聯(lián)合治療的小鼠模型研究中還發(fā)現(xiàn)基質(zhì)和上皮基因表型的表達(dá)改變，同先前研究中已明確的胰腺星形細(xì)胞激活時(shí)的改變的基因譜相符：下調(diào)了胰腺星形細(xì)胞激活狀態(tài)時(shí)表達(dá)的基因，并誘導(dǎo)了沉默標(biāo)志基因Fabp4的表達(dá)，這意味著腫瘤相關(guān)星形細(xì)胞已從激活狀態(tài)轉(zhuǎn)為靜止?fàn)顟B(tài)。同時(shí)聯(lián)合治療也可增加腫瘤內(nèi)吉西他濱的濃度和療效：聯(lián)合治療組的小鼠模型的平均吉西他濱活化代謝產(chǎn)物dFdCTP濃度較單獨(dú)吉西他濱組增加500%。并且這一過程不是通過藥物誘導(dǎo)的吉西他濱降解酶（如胞嘧啶核苷脫氨酶(Cda)、限速脫氧胞苷激酶 (dCK)、或核苷轉(zhuǎn)運(yùn)酶 Ent1等）的升高起作用的。

在聯(lián)合化療組中，dFdCTP的增加同時(shí)伴隨著凋亡標(biāo)記CC3的增加,這進(jìn)一步驗(yàn)證了卡泊三淳可提高化療療效。聯(lián)合化療組的瘤內(nèi)組織CD31陽性率較對照組明顯增加，這提示更多瘤內(nèi)血管的增多和開放。但值得注意的是，雖然卡泊三淳與吉西他濱聯(lián)合治療可較明顯的改善治療效果,但在缺乏吉西他濱時(shí)卡泊三醇并無法取得較好的療效。

目前關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌的卡泊三醇聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的Ⅰ期臨床研究正在開展中，現(xiàn)階段已招募到16例患者。按計(jì)劃正在招募更多的患者。

（編譯 王韻 審校 李宇紅）

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院李宇紅教授述評：

在過去的幾十年間，在胰腺癌的研究歷程中盡管經(jīng)過了許多努力，但5年存活率仍然非常不容樂觀。胰腺導(dǎo)管腺癌的病理特征是富含間質(zhì)，這被認(rèn)為是目前胰腺癌難以治療的原因之一，但也被當(dāng)作了治療靶點(diǎn)。

本研究不是直接去除腫瘤間質(zhì)成分或?qū)鼓[瘤細(xì)胞，而是通過重新調(diào)整腫瘤基質(zhì)的成分構(gòu)成，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤作用，這種耦合信號(hào)依賴的基質(zhì)重構(gòu)從而增加藥物敏感性的探索或可成為胰腺癌治療的新突破。我們期待臨床研究的結(jié)果。