這2014年ESMO年會(huì)上公布的系列黑色素瘤研究表明，靶向療法在治療晚期黑色素瘤中的地位已得到明確和鞏固。研究顯示，靶向藥物較化療具有優(yōu)效性，并且兩種靶向藥物聯(lián)用優(yōu)于單藥。（摘要號(hào)LBA3、LBA4和LBA5）

對于接受標(biāo)準(zhǔn)化療的進(jìn)展性、不適切除的黑色素瘤患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab可促使緩解率提高至原來的三倍。三項(xiàng)研究顯示，與BRAF抑制劑（維羅非尼或達(dá)拉非尼）單用相比，BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)用可改善無進(jìn)展生存期（PFS）。

來自佛羅里達(dá)坦帕莫菲特癌癥中心的Jeffrey S. Weber認(rèn)為，“這無疑是為黑色素瘤二三線化療鳴響喪鐘”，因?yàn)椤?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41101.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">黑色素瘤二三線治療在沒有其他選擇的情況下只能采用化療”。

Nivolumab

Weber報(bào)告了一項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果，該研究在不適切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者一線治療進(jìn)展后對nivolumab予以評(píng)價(jià)。此類患者基本沒有太多治療選擇，預(yù)后也較差。Ⅰ期研究顯示，應(yīng)用nivolumab治療者的1、2和3年總生存（OS）率分別為63%、48%和41%。

該研究納入405例患者，以2∶1的比例隨機(jī)分入nivolumab組或化療組（氮烯咪胺或卡鉑/紫杉醇）。超過70%的受試者既往接受兩種或兩種以上治療方案。

研究主要終點(diǎn)為OS和客觀緩解率，次要終點(diǎn)包括PFS以及PD-L1表達(dá)與治療應(yīng)答之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，Nivolumab治療組和化療組的緩解率分別為32%和11%。Nivolumab的耐受性更佳，其中9%的患者發(fā)生3/4級(jí)不良事件，而化療組則有31%。Weber報(bào)道，nivolumab組和化療組分別有2%和8%的患者因藥物相關(guān)不良事件而終止治療。

臨床研發(fā)的BRAF抑制劑改變了晚期黑色素瘤的一線治療，但尚不能明確是否應(yīng)加入另一種靶向藥物以擴(kuò)展臨床應(yīng)用。

Cobimetinib

澳大利亞東墨爾本彼得麥克林癌癥中心的Grant McArthur等在開展一項(xiàng)多國隨機(jī)試驗(yàn)前假設(shè)，MEK抑制劑cobimetinib與BRAF抑制劑維羅非尼聯(lián)用較維羅非尼單藥可改善PFS。為驗(yàn)證該假設(shè)，研究者將495例無治療史、不可切除的黑色素瘤患者進(jìn)行了隨機(jī)分入聯(lián)合用藥組或維羅非尼+安慰劑組。

主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的中位PFS為9.9個(gè)月，維羅非尼組為6.2個(gè)月，前組中患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%（HR=0.51，P＜0.001）。聯(lián)合用藥與3/4及不良事件發(fā)生率略微升高相關(guān)，但該組的繼發(fā)性惡性腫瘤發(fā)生率相對較低。

McArthur指出， “這項(xiàng)研究證實(shí)，cobimetinib聯(lián)合維羅非尼可改善PFS，并能提高總緩解率。總生存的初步分析結(jié)果很有價(jià)值?！?nbsp;

達(dá)拉非尼和曲美替尼

法國維勒瑞夫Gustave Roussy研究所的Caroline Robert等將維羅非尼與另一種靶向聯(lián)合用藥方案進(jìn)行了對比，即BRAF抑制劑達(dá)拉非尼+MEK抑制劑曲美替尼。研究者將704例無治療史的ⅢC/IV期黑色素瘤患者進(jìn)行了隨機(jī)分組。主要終點(diǎn)是OS。

結(jié)果顯示，維羅非尼組的中位OS為17.2個(gè)月，但聯(lián)合用藥組的中位生存期并未達(dá)到同一水平，后者生存風(fēng)險(xiǎn)降低了31%（P=0.005）。次要終點(diǎn)PFS的分析結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組的中位PFS較維羅非尼單藥組明顯改善（11.4個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，HR 0.56，P＜0.001）。兩組的不良事件發(fā)生率相近，但聯(lián)合用藥組的3級(jí)不良事件發(fā)生率低于后者（48% vs 57%）。

澳大利亞悉尼大學(xué)的Georgina V. Long等開展的另外一項(xiàng)聯(lián)合用藥方案的臨床評(píng)價(jià)針對存在BRAF V600E或V600K突變的、不適切除的ⅢC/IV期黑色素瘤患者，對比評(píng)估了達(dá)拉非尼+曲美替尼以及達(dá)拉非尼單藥。該Ⅲ期試驗(yàn)納入了423例無治療史的患者，主要終點(diǎn)為PFS。

結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組的中位PFS為9.3個(gè)月，達(dá)拉非尼單藥組則為8.8個(gè)月，前組患者的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了25%（HR=0.75, P=0.03）。聯(lián)合用藥組的客觀緩解率也更高（67% vs 51%，P=0.002）。6個(gè)月的OS方面，達(dá)拉非尼 + 曲美替尼與達(dá)拉非尼單藥組分別為93%和85%（HR=0.63，P=0.002），未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的無效邊界即P=0.00028。聯(lián)合用藥組的皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生率較低（2% vs 9%），發(fā)熱發(fā)生率增加（51% vs 28%），重度（3級(jí)）發(fā)熱者比例更高（6% vs 2%）。

（編譯 石磊）