新加坡國立大學(xué)醫(yī)院Zhao等報告了迄今最大規(guī)模的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移基因組、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和腫瘤微環(huán)境特征分析研究。（Gastroenterology. 2024年8月13日在線版）

研究通過多組學(xué)分析揭示，病情尚在早期的胃癌患者腹膜即存在“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”（pre-metastatic niche），符合癌癥轉(zhuǎn)移經(jīng)典的種子-土壤理論，而存在ELF3、CDH1、PIGR等基因突變和微環(huán)境特定改變的胃癌原發(fā)灶更易導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移；此外，通過對腹膜轉(zhuǎn)移灶及周邊組織的直接取樣分析，研究也找到了腹膜轉(zhuǎn)移的多組學(xué)特征和潛在治療靶點(diǎn)。

不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移中，胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移較為特殊，與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不同，腹膜轉(zhuǎn)移往往被認(rèn)為是胃癌細(xì)胞直接“種植”到了腹膜，腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差（中位生存期3~6個月，5年生存率2%）、治療棘手，但臨床和科研工作者對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移知之甚少。

該研究的前瞻隊(duì)列和橫斷面隊(duì)列兩部分，前者分析了277例原發(fā)性患者的355份樣本，而后者則納入55例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的196份樣本，專門用于驗(yàn)證分析前瞻性隊(duì)列得到的初步猜想，且研究納入患者超過85%是華人，對我國胃癌診治的參考價值極高；在腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生時間上，56例轉(zhuǎn)移為同時性（發(fā)生在確診胃癌6個月內(nèi)），61例為異時性。

經(jīng)過對前瞻性隊(duì)列患者中位時間長達(dá)87個月的隨訪，共有56例患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，生存預(yù)后顯著不良，而腫瘤體積較大、分期較晚（T分期/N分期）、亞型屬TCGA分型的基因組穩(wěn)定型（GS）或間充質(zhì)亞型，以及腫瘤微環(huán)境整體屬于纖維化或免疫富集/纖維化亞型，原發(fā)腫瘤存在ELF3、CDH1、PIGR等基因突變，均與腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著升高有關(guān)。

基因集富集分析（GSEA）還揭示，間質(zhì)浸潤能力強(qiáng)、發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和IL2-STAT5、干擾素-γ等炎癥通路顯著富集的腫瘤，也有較高的腹膜轉(zhuǎn)移可能性；而腫瘤中有較多的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）、內(nèi)皮細(xì)胞、記憶B細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞，以及原發(fā)腫瘤間質(zhì)內(nèi)有較多的NK細(xì)胞、漿細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也是不利因素。

研究者分析腹膜轉(zhuǎn)移與胃癌向其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差異，以此找到驅(qū)動腹膜轉(zhuǎn)移的推手：轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因通路和細(xì)胞術(shù)分析顯示，EMT和間質(zhì)浸潤能力強(qiáng)化，以及髓系髓樣樹突狀細(xì)胞和特定CAF亞群（iCAFs/myCAFs）的富集，都是腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)有特征，且與胃癌肝轉(zhuǎn)移相比，腹膜轉(zhuǎn)移灶的胃癌細(xì)胞更為間充質(zhì)樣，微環(huán)境纖維化也更明顯。

在聚焦治療靶點(diǎn)的基因組學(xué)分析中，近年來熱度較高的胃癌新靶點(diǎn)，例如CLDN18.2和FGFR2b，在腹膜轉(zhuǎn)移中的表達(dá)水平均顯著低于原發(fā)腫瘤，但腹膜轉(zhuǎn)移也存在NTRK2/3、PIK3CA、TEAD1/2、DKK1、FGFR1、HPSE等基因，以及免疫檢查點(diǎn)分子TIM-3的顯著高表達(dá)（其他免疫檢查點(diǎn)并無高表達(dá)），可能成為治療“突破口”。

研究者還評估了接受系統(tǒng)性藥物治療和腹腔內(nèi)局部化療前后，腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特點(diǎn)變化，發(fā)現(xiàn)在全身免疫治療+腹腔內(nèi)化療后，腹膜轉(zhuǎn)移灶的免疫浸潤狀態(tài)和炎癥通路富集發(fā)生了明顯改善，意味著二者存在協(xié)同增效性。

借助對病程不同階段患者樣本的分析，研究者證實(shí)早期胃癌患者的腹膜微環(huán)境也已發(fā)生改變，存在利于癌細(xì)胞定植的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，且能找到EMT等關(guān)鍵基因通路改變和髓樣樹突狀細(xì)胞、CAF等可能對轉(zhuǎn)移有關(guān)鍵作用的細(xì)胞亞群，有望提早預(yù)測腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險。 （編譯 崔奕貝）