美國麻省總醫(yī)院Wu等研究發(fā)現(xiàn)，已獲批上市的IDH1抑制劑竟然有一種超級獨特抗癌方式：IDH1抑制劑會“喚醒”癌細胞中沉睡的古老內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，并激活癌細胞中識別病毒的免疫通路，制造一種癌細胞被病毒感染的假象，進而激活抗病毒免疫反應，召集T細胞趁機將癌細胞消滅。（Science. 2024, 385: eadl6173.）

這可能是目前獲批的抗腫瘤藥物中，第一個有如此特異抗腫瘤能力的藥物。異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）是一種代謝相關(guān)基因，很多腫瘤中都有該基因突變，如80%以上的低級別膠質(zhì)瘤（LGG）、約40%的軟骨肉瘤、27%左右的肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）和約12%的急性髓系白血病，此外還有黑色素瘤和前列腺癌等。

IDH蛋白酶突變后，會導致代謝產(chǎn)物發(fā)生變化，產(chǎn)生一種名為R-2HG的物質(zhì)。R-2HG會抑制很多酶的活性，例如組蛋白、DNA或RNA去甲基化酶，還有各種代謝酶等。因此，IDH1發(fā)生突變的腫瘤，往往有兩個特征：表觀遺傳學改變和T細胞排斥（冷腫瘤）。

鑒于IDH1突變的這種促癌特性，學界研發(fā)出了IDH1抑制劑。大量研究已經(jīng)表明，IDH1抑制劑可抑制腫瘤的生長，并改善腫瘤微環(huán)境，提升殺傷性T細胞水平。盡管如此，IDH1突變促癌以及IDH1抑制劑抗癌的機制仍未得到深入地闡述。

此前有研究表明，IDH1突變會導致癌細胞對殺傷性細胞產(chǎn)生的IFNγ不敏感，因此逃避了免疫細胞的殺傷；而IDH1抑制劑不僅會恢復癌細胞對IFNγ的敏感性，還可以促進殺傷性T細胞對腫瘤的浸潤。不過，此前研究未弄清IDH1抑制劑為何會招募殺傷性T細胞。

該研究的研究者分析了IDH1抑制劑處理小鼠腫瘤模型后，腫瘤中發(fā)生的變化。他們注意到，在治療后的第三天，殺傷性T細胞就浸潤腫瘤了，而且此時腫瘤細胞的增殖能力開始下降。

轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理不僅能恢復癌細胞對外源IFNγ的敏感性，還會通過腫瘤細胞內(nèi)在機制促進Ⅰ型IFN通路（IFNα和IFNβ）和特異性抗病毒基因的上調(diào)表達。

核DNA損傷、線粒體DNA泄露和轉(zhuǎn)座子（TE）的轉(zhuǎn)錄，都會激活Ⅰ型IFN通路。研究者發(fā)現(xiàn)，激活Ⅰ型IFN通路的，不是核DNA和線粒體DNA，可能是轉(zhuǎn)座子。轉(zhuǎn)座子占哺乳動物基因組的30%至48%，包括LINE、SINE、DNA轉(zhuǎn)座子和內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）家族。分析結(jié)果顯示，IDH1抑制劑處理會導致IDH1突變癌細胞中ERV的表達發(fā)生顯著的變化，其他三類轉(zhuǎn)座子受到的影響比較小。

正常情況下，ERV是處于沉默狀態(tài)的，這主要歸功于組蛋白和DNA的甲基化。不過，研究者發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理之后，IDH1突變癌細胞的全局DNA甲基化水平下降約40%。

后續(xù)分析表明，ERV的甲基化水平確實受IDH1抑制劑的調(diào)節(jié)，而IFNγ不會影響ERV的甲基化水平。這說明，ERV的轉(zhuǎn)錄激活是IDH1抑制劑激發(fā)的，而不是免疫細胞釋放的IFNγ激發(fā)的。

腫瘤細胞的甲基化水平在IDH1抑制劑處理的一天后就發(fā)生了顯著下降。至于背后的機制，是IDH1抑制劑導致R-2HG水平降低，進而導致DNA去甲基化酶TET2活性恢復正常。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑帶來的ERV去甲基化，會增加ERV逆轉(zhuǎn)錄形成的雙鏈DNA（dsDNA）水平，dsDNA被cGAS感知，進而激活抗病毒免疫反應。

既然IDH1突變的腫瘤往往是免疫冷腫瘤，那么感知病毒的先天免疫信號通路是否也存在缺陷？對比分析發(fā)現(xiàn)，與IDH1沒有發(fā)生突變的癌細胞相比，IDH1發(fā)生突變的癌細胞中感知dsDNA的cGAS水平更低；而IDH1抑制劑可以提升cGAS的水平。甲基化分析發(fā)現(xiàn)，IDH1突變癌細胞中cGAS編碼基因Cgas啟動子的甲基化水平確實過高；而IDH1抑制劑處理顯著降低了IDH1突變癌細胞中Cgas啟動子的甲基化水平，幾乎恢復了正常肝臟中觀察到的低甲基化狀態(tài)?？梢?，IDH1突變的癌細胞甚至通過表觀遺傳學手段，關(guān)閉了它的病毒感染報警系統(tǒng)。

研究者探討了人類相關(guān)癌細胞是否存在類似現(xiàn)象。在人肝內(nèi)膽管細胞癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和前列腺癌中，均可觀察到IDH1突變與cGAS編碼基因甲基化之間強烈相關(guān)。而IDH1抑制劑處理人肝內(nèi)膽管細胞癌細胞，也會導致cGAS和STING編碼基因的去甲基化。

基于人癌細胞的研究發(fā)現(xiàn)，IDH1抑制劑處理可以導致轉(zhuǎn)座子的去甲基化，廣泛上調(diào)轉(zhuǎn)座子水平，進而導致癌細胞中dsDNA水平增加，最終誘導cGAS-STING信號轉(zhuǎn)導，釋放抗病毒信號，招募CD8陽性T細胞進入腫瘤，發(fā)揮抗腫瘤作用。

該研究表明，IDH1突變的癌細胞為降低對免疫細胞的吸引力，竟通過表觀遺傳的方式關(guān)閉病毒感知系統(tǒng)，是此類癌癥免疫逃逸的重要手段之一。IDH1抑制劑為了召集免疫細胞攻擊癌細胞，竟然激活了沉睡在癌細胞基因組中的古老病毒，并解除了癌細胞對病毒識別系統(tǒng)的抑制，激活癌細胞抗病毒免疫反應信號，招募大量CD8陽性T細胞進入腫瘤，發(fā)揮抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅揭示了IDH1突變促癌機制，也為開發(fā)抗腫瘤藥提供了新思路。

（編譯 崔奕貝）