美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Brown等研究首次揭示了卵巢癌抵御免疫治療的關(guān)鍵機(jī)制，卵巢癌細(xì)胞可通過分泌IL-4，借助巨噬細(xì)胞構(gòu)建免疫抑制性微環(huán)境，且癌細(xì)胞的這種調(diào)控是相對(duì)“短程”的，也解釋了在異質(zhì)性較強(qiáng)的腫瘤中，不同區(qū)域的免疫抑制性不盡相同，而針對(duì)IL-4信號(hào)進(jìn)行干預(yù)則有望增敏卵巢癌免疫治療。（Cell. 2024年10月25日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)在卵巢癌中發(fā)揮獨(dú)特作用的外分泌分子，其中趨化因子配體7（CCL7）對(duì)卵巢癌生長有著關(guān)鍵影響，它的存在可抑制腫瘤生長，當(dāng)研究者敲除掉卵巢癌細(xì)胞的CCL7基因之后，癌細(xì)胞生長明顯加速。另一種分子白介素4（IL-4）則可為腫瘤發(fā)展出保護(hù)性“屏障”，阻止PD-1抑制劑對(duì)腫瘤發(fā)揮作用。當(dāng)抗IL-4與抗PD-1療法同時(shí)使用時(shí)，卵巢癌能恢復(fù)對(duì)抗PD-1療法的響應(yīng)，腫瘤生長會(huì)受到極大抑制。這些發(fā)現(xiàn)為未來的卵巢癌治療提供了全新思路。

近年來，針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫療法已被證實(shí)可用于治療黑色素瘤、肺癌等類型腫瘤，但卵巢癌對(duì)這類免疫療法幾乎無反應(yīng)，卵巢癌可謂是為數(shù)不多對(duì)免疫治療負(fù)隅頑抗的幾種類型的腫瘤。臨床數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌患者對(duì)抗PD-1/PD-L1的客觀緩解率甚至低于10%。為何卵巢癌能如何頑強(qiáng)地抵抗免疫療法呢，研究者認(rèn)為問題很可能出現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境上。除了癌細(xì)胞內(nèi)部一些蛋白有助于細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，它們分泌到周圍環(huán)境的分子，比如細(xì)胞因子、趨化因子也可以發(fā)揮保護(hù)作用，甚至彼此之間相互影響。

為了突破既往研究分析卵巢癌異質(zhì)性，以及細(xì)胞因子和趨化因子等外泌因子時(shí)的局限性，研究者此次使用了名為Perturb-map的空間功能基因組學(xué)分析方法，該方法通過CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)不同基因進(jìn)行平行篩選，然后借助各異的熒光標(biāo)志，在組織空間中將各個(gè)基因?qū)?yīng)的蛋白表達(dá)變化情況同時(shí)展示出來。篩選基因的范圍并非隨意選擇，由于巨噬細(xì)胞通常在腫瘤微環(huán)境中起著促癌的作用，研究者特別關(guān)注了癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間通訊相關(guān)的基因。結(jié)果顯示，絕大多數(shù)候選基因在缺失情況下，并不會(huì)影響卵巢癌的生長過程，但CCL7與IL-4基因丟失后卻分別產(chǎn)生了獨(dú)特的作用。

根據(jù)Perturb-map分析結(jié)果，那些缺失了CCL7的癌細(xì)胞在圖譜上出現(xiàn)了高度富集，這表明該趨化因子原本會(huì)起著抑制腫瘤生長的作用。進(jìn)一步，不同癌癥階段的卵巢癌樣本也印證了這一現(xiàn)象，隨著腫瘤分期的演進(jìn)，CCL7的表達(dá)量會(huì)不斷下降，并且CCL7水平越低的卵巢癌患者預(yù)后往往也要更差。在小鼠模型中，移植了CCL7缺失卵巢癌的小鼠不僅腫瘤長得更快，對(duì)PD-1抑制劑治療也表現(xiàn)出更強(qiáng)的耐藥性。

在后續(xù)的測試中，研究者嘗試探索了缺失哪些基因會(huì)反過來促進(jìn)PD-1抑制劑療法的敏感程度，結(jié)果出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞IL-4的丟失可以發(fā)揮該作用。此前分析結(jié)果顯示，IL-4缺失并不會(huì)影響癌細(xì)胞的適應(yīng)性也不會(huì)改變腫瘤生長速度，研究者并未料到其能影響免疫療法效率。

研究者發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞分泌的IL-4可以操控巨噬細(xì)胞將其重編程為免疫抑制的類型，以此降低T細(xì)胞的活性。在源源不斷的IL-4供給下，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為了一個(gè)堅(jiān)實(shí)的屏障，阻擋外來免疫攻擊以及抗PD-1療法的刺激。當(dāng)抗PD-1與IL-4受體抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤內(nèi)部將出現(xiàn)更多具有殺傷性的T細(xì)胞，該聯(lián)合療法能夠顯著延長卵巢癌小鼠的生存期。

僅通過阻斷IL-4就足以改變腫瘤微環(huán)境，讓卵巢癌恢復(fù)免疫療法治療敏感性，研究者表示也很意外，除了小鼠，人類來源的卵巢癌樣本也顯現(xiàn)高水平IL-4表達(dá)，巨噬細(xì)胞也有著對(duì)應(yīng)的IL-4特征，因此靶向IL-4的策略或許對(duì)卵巢癌患者同樣有效。研究者目前正在推動(dòng)相關(guān)臨床試驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)顯示，IL-4阻斷劑dupilumab可改善卵巢癌患者對(duì)抗PD-1療法敏感度，有望成為聯(lián)合療法的幫手。

（編譯 王涵曦）