美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Hwang等發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌中，腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)會(huì)抑制T細(xì)胞中的TAGLN2表達(dá)，使得T細(xì)胞空有FABP5卻發(fā)揮不了作用，因缺乏能量來(lái)源而陷入功能障礙的窘境。研究者嘗試在嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）中過(guò)表達(dá)TAGLN2，發(fā)現(xiàn)這能有效對(duì)抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的負(fù)面影響，對(duì)卵巢癌小鼠起到顯著的治療效果。（Nature. 2024年10月23日在線版）

研究者發(fā)現(xiàn)，CD8+ T細(xì)胞能有效運(yùn)輸脂質(zhì)的關(guān)鍵通路轉(zhuǎn)膠蛋白2（TAGLN2）-脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）。FABP5負(fù)責(zé)外源脂肪酸的獲取和其在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸，而TAGLN2則負(fù)責(zé)把FABP5送到T細(xì)胞表面、讓它發(fā)揮最大作用。

卵巢癌以免疫抑制著稱(chēng)，對(duì)大量治療手段耐藥，于是就有疑問(wèn)為何卵巢癌中T細(xì)胞不給力。事實(shí)上，浸潤(rùn)性卵巢癌的T細(xì)胞普遍出現(xiàn)功能失衡，以能量代謝異常、應(yīng)激反應(yīng)激活和效應(yīng)功能不足為特征。對(duì)T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，功能和命運(yùn)很大程度上取決于可利用的營(yíng)養(yǎng)資源和正確的代謝途徑，其中一個(gè)重要的營(yíng)養(yǎng)源就是脂質(zhì)。而奇怪的是，卵巢癌的環(huán)境中并不缺乏脂質(zhì)。

研究者分析了高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的腹水、腫瘤組織、外周血，發(fā)現(xiàn)其中的CD8+ T細(xì)胞中的確出現(xiàn)了脂質(zhì)攝取的缺陷，但在其中過(guò)表達(dá)關(guān)鍵的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白FABP5，也并未恢復(fù)T細(xì)胞攝取脂質(zhì)的能力。

進(jìn)一步分析顯示，原來(lái)是位置出現(xiàn)問(wèn)題。來(lái)自高級(jí)別漿液性卵巢癌患者的CD8+ T細(xì)胞與未患癌者相比，其實(shí)FABP5的總水平是相近的，但前者的FABP5主要留存在細(xì)胞內(nèi)而非細(xì)胞表面。未達(dá)到合適的崗位，也就發(fā)揮不了作用。

是什么讓T細(xì)胞失去了FABP5的鼎力相助？研究者篩選了與FABP5存在相互作用的多種細(xì)胞骨架蛋白，最終鎖定TAGLN2。TAGLN2是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，屬于鈣調(diào)蛋白家族。其在平滑肌中普遍表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中有復(fù)雜的功能。在CD8+ T細(xì)胞中，正是TAGLN2與FABP5結(jié)合并將其搬到細(xì)胞表面。

深入研究顯示，卵巢癌的微環(huán)境帶來(lái)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活了轉(zhuǎn)錄因子XBP1，XBP1抑制了TAGLN2表達(dá)，致使FABP5只能被困在T細(xì)胞內(nèi)部，無(wú)法達(dá)到細(xì)胞表面協(xié)助脂質(zhì)攝取，最終造成了T細(xì)胞的疲軟無(wú)力?；蛟S這就是為何卵巢癌的CAR-T細(xì)胞療法屢遭失敗的原因。

TAGLN2是否可成為新的靶點(diǎn)？研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)不會(huì)被XBP1干擾表達(dá)的TAGLN2基因，將其轉(zhuǎn)入一種正在進(jìn)行晚期卵巢癌臨床試驗(yàn)的CAR-T細(xì)胞中。這種CAR-T細(xì)胞也被稱(chēng)為嵌合內(nèi)分泌受體T細(xì)胞（CER-T），它整合了促卵泡激素受體（FSH）的兩個(gè)亞基，可用于靶向FSH受體陽(yáng)性的卵巢癌。從小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，能正常表達(dá)TAGLN2大大改善了CAR-T的療效，小鼠生存顯著提升，腫瘤轉(zhuǎn)移顯著減少。

該研究發(fā)現(xiàn)了卵巢癌免疫療法難治的可能潛在機(jī)制，通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵因子TAGLN2表達(dá)，有望改善免疫療法療效。 （編譯 王涵曦）