美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室Trotman等發(fā)現(xiàn)，在小鼠的飲用水中添加促氧化劑、水溶性維生素K前體——亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB），可持久地抑制前列腺癌的進(jìn)展。MSB是通過一種獨(dú)特的氧化性細(xì)胞死亡機(jī)制殺死癌細(xì)胞。除了可抗癌，MSB還可通過類似機(jī)制，將致死性X連鎖肌管肌病小鼠模型的生存時(shí)間延長1倍。（Science. 2024年10月25日在線版）

此前有諸多研究顯示抗氧化劑促癌，如通過膳食補(bǔ)充維生素E的健康男性，患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加17%，長期補(bǔ)充微生物E等抗氧化劑促進(jìn)KRAS驅(qū)動的肺癌轉(zhuǎn)移，化療前或期間服用抗氧化劑與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，維生素C等抗氧化劑可促進(jìn)腫瘤血管生長，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展等。那么，既然抗氧化劑促癌，促氧化劑能否抗癌？該研究即顯示，促氧化劑真能抗癌。

研究者基于實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的、可熒光成像的轉(zhuǎn)移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP，探索了促氧化劑是否存在抗癌作用。該研究使用的促氧化劑主要為維生素K前體——甲萘醌（又稱維生素K3），且以水溶性亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB）的形式給藥（濃度為150μg/ml）。

在連續(xù)18周的成像研究過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與飲水的對照組小鼠相比，飲用水添加MSB的小鼠表現(xiàn)出顯著且持久的治療反應(yīng)。值得一提的是，MSB治療效果的持久性甚至超過去勢療法。

對MSB敏感的癌細(xì)胞是如何被MSB殺死的？研究者將MSB殺死的癌細(xì)胞，與細(xì)胞凋亡、程序性壞死和鐵死亡的細(xì)胞進(jìn)行了比較。分析發(fā)現(xiàn)，三種常見死亡方式的阻斷藥物，不能抑制MSB對細(xì)胞的殺傷作用。說明MSB殺死的癌細(xì)胞的方式，與上述三者不同。后續(xù)研究證實(shí)MSB誘發(fā)的是一種獨(dú)特的氧化性細(xì)胞死亡機(jī)制。

為揭示這種死亡機(jī)制，研究者在全基因組層面篩選調(diào)節(jié)因子，發(fā)現(xiàn)MSB會氧化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34的關(guān)鍵半胱氨酸，導(dǎo)致VPS34失活。而VPS34是內(nèi)體上調(diào)節(jié)內(nèi)吞（囊泡和膜的轉(zhuǎn)運(yùn)）和自噬的核心成分。一旦VPS34失活，初級內(nèi)體的形成就會出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究者將MSB誘導(dǎo)的這種獨(dú)特死亡方式命名為“triaptosis”。

該研究結(jié)果表明，促氧化劑甲萘醌（維生素K3）可通過抑制激酶VPS34的活性，破壞癌細(xì)胞的內(nèi)吞，導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生獨(dú)特的“triaptosis”死亡。這不僅意味著促氧化劑具有抗癌能力，而且還指出了一個(gè)治療癌癥的新方向，靶向“氧化還原檢查點(diǎn)”。

值得注意的是，該研究為基礎(chǔ)性研究，研究結(jié)果不足以支持在臨床上使用MSB治療前列腺癌，MSB療效還需臨床試驗(yàn)證據(jù)，此外，長期補(bǔ)充促氧化劑也會有不良后果。 （編譯 張俊熙）