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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

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國(guó)人研究揭示食療抗腫瘤治療策略

發(fā)表時(shí)間:2025-01-06

    四川大學(xué)華西醫(yī)院馬學(xué)磊、石虎兵等研究揭示無絲氨酸/甘氨酸飲食(-SG飲食)能抑制腫瘤生長(zhǎng),增強(qiáng)抗腫瘤免疫,首次發(fā)現(xiàn)PD-L1乳酸化修飾(lactylation)通過延緩腫瘤細(xì)胞中PD-L1降解,來促進(jìn)腫瘤免疫逃逸,提示將-SG飲食與免疫療法結(jié)合或有增強(qiáng)腫瘤免疫治療的潛力。該研究被選為Cell Metabolism封面文章。[Cell Metab. 2024; 36(12): 2493-2510.e9.]

    腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)高度的代謝狀態(tài),依賴于外源絲氨酸、甘氨酸和其他氨基酸支持其起始、增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥性,這過程主要由厭氧糖酵解驅(qū)動(dòng),產(chǎn)生大量乳酸,促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境形成。乳酸大量累積刺激腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向M2表型極化,抑制CD8+ T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性,減少腫瘤微環(huán)境(TME)內(nèi)CD4+和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn),并為腫瘤浸潤(rùn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)提供代謝支持。腫瘤代謝物如乳酸在腫瘤進(jìn)展中的作用及對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響值得深入研究探討,限制外部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括氨基酸攝入對(duì)抗腫瘤免疫的影響及其臨床應(yīng)用價(jià)值也值得探討。

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    研究者通過結(jié)直腸癌CT26細(xì)胞體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn),探討無絲氨酸/甘氨酸飲食(-SG飲食)的抗腫瘤作用,對(duì)-SG飲食對(duì)腫瘤微環(huán)境及腫瘤細(xì)胞的影響進(jìn)行了研究,進(jìn)一步探討了-SG飲食與PD-1抑制劑的協(xié)同作用。

    研究者探討了-SG飲食對(duì)pMMR/MSS 結(jié)直腸癌及其腫瘤微環(huán)境的影響,特別是CD8+ T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用。研究者發(fā)現(xiàn),-SG飲食對(duì)腫瘤細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞均有影響,-SG飲食能抑制結(jié)直腸癌生長(zhǎng),并促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+ T細(xì)胞)累積,從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。這種飲食模式顯著降低血液中的絲氨酸和甘氨酸水平,阻礙它們被腫瘤細(xì)胞吸收,從而抑制腫瘤生長(zhǎng);還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放趨化因子(例如CCL5、CXCL11),將CD8+ T細(xì)胞招募到腫瘤部位,并增強(qiáng)其靶向腫瘤的能力。

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    研究首次揭示PD-L1乳酸化是細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)中免疫逃逸的一種機(jī)制。PD-L1乳酸化修飾是腫瘤中PD-L1增加的潛在機(jī)制,這有助于腫瘤免疫逃逸,阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路能恢復(fù)被-SG飲食招募的CD8+ T細(xì)胞功能,表明將-SG飲食與免疫治療結(jié)合或有增強(qiáng)癌癥免疫治療效果的潛力。

    -SG飲食重塑腫瘤微環(huán)境,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面MHC I表達(dá),利于激活CD8+ T細(xì)胞,增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖能力及細(xì)胞毒性,從而增強(qiáng)抗腫瘤能力。在CD8+ T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞斗爭(zhēng)過程中,腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)GCN5,促進(jìn)其PD-L1發(fā)生乳酸化,減弱溶酶體對(duì)PD-L1的降解,從而上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1水平,使腫瘤細(xì)胞逃避CD8+ T細(xì)胞的攻擊。因此,阻斷腫瘤細(xì)胞表面PD-L1與CD8+ T細(xì)胞表面PD-1的結(jié)合,有利于進(jìn)一步增強(qiáng)-SG飲食的治療效果。

    基于基礎(chǔ)研究顯示良好成效,研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了絲/甘氨基酸剝奪飲食產(chǎn)品(專利號(hào):CN114947139A),并開展了該產(chǎn)品的單臂Ⅰ期臨床試驗(yàn)(ChiCTR2300067929),這是國(guó)際上首個(gè)取得成功的氨基酸代謝產(chǎn)品的臨床試驗(yàn),初步證實(shí)了該療法的安全性和潛在有效性。

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    該臨床試驗(yàn)評(píng)估了-SG飲食治療晚期實(shí)體瘤(10例結(jié)直腸癌患者、4例肺癌患者、3例食管癌患者、2例胃癌患者、1例肝癌患者)的安全性和可行性。試驗(yàn)結(jié)果顯示,-SG飲食在調(diào)節(jié)全身免疫方面是可行且安全的,可在臨床上用于腫瘤治療。這是首次在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)-SG飲食可破壞全身氨基酸穩(wěn)態(tài),對(duì)晚期實(shí)體瘤患者有治療潛力,提示將-SG飲食和免疫療法相結(jié)合或是腫瘤治療新策略。

    (編譯 張俊熙)