廈門大學劉文、夏寧邵、羅文新與夏琳等，研究揭示了腫瘤細胞上存在的全新免疫檢查點——配對免疫球蛋白樣2型受體α（PILRα），腫瘤細胞表達的PILRα通過與T細胞表面抗原CD99相互作用，抑制抗腫瘤免疫。阻斷它們之間的相互作用，可顯著增強T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤生長。（Nat Cancer. 2025年5月1日在線版）

研究發(fā)現(xiàn)，PILRα與T細胞表面蛋白CD99結(jié)合，進而抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信號通路，削弱T細胞的活化、增殖和效應(yīng)功能。為阻斷這種相互作用、消除PILRα的不利影響，研究者設(shè)計了抗PILRα單抗C21，發(fā)現(xiàn)該單抗可與抗PD-1 抗體發(fā)揮協(xié)同腫瘤抑制作用。由于 PILRα 在多種人類腫瘤中高表達，并預(yù)示不良預(yù)后，提示是一種具有臨床腫瘤免疫治療潛力的免疫檢查點。

研究者通過高通量篩選，確定了腫瘤細胞表達的PILRα是一種靶向 T 細胞的免疫抑制劑。研究者篩選潛在免疫檢查點的對象是膠質(zhì)母細胞瘤，先使用靶向EGFR的CAR-T細胞處理膠質(zhì)母細胞瘤細胞，再從膠質(zhì)母細胞瘤細胞表達上調(diào)的600個基因中，篩選出滿足編碼膜蛋白、人膠質(zhì)母細胞瘤樣本中過表達且與預(yù)后不良相關(guān)3個條件的32個候選基因。其后在共培養(yǎng)功能篩選實驗中證實，PILRα可獨立抑制T細胞功能，且該功能依賴于其黏蛋白莖區(qū)（mucin stalk）的絲氨酸和蘇氨酸殘基O-糖基化修飾。

PILRα通過靶向T細胞表面抗原CD99來抑制T細胞的活化、增殖和效應(yīng)功能，抑制 ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導。在莖區(qū)內(nèi)的 O-糖基化絲氨酸和蘇氨酸殘基簇對于PILRα與CD99的相互作用至關(guān)重要。利用靶向莖區(qū)的抗 PILRα 抗體阻斷 PILRα 與 CD99 的相互作用，可顯著增強T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答并抑制腫瘤生長，當與抗 PD-1 抗體聯(lián)合使用時，抗 PILRα 抗體表現(xiàn)出協(xié)同的腫瘤抑制作用。

PILRα是膠質(zhì)母細胞瘤細胞表面的免疫檢查點，T細胞表面有其相應(yīng)配體。既往研究顯示CD99、CD8α等跨膜蛋白均可與PILRα發(fā)生相互作用。研究者于是分別敲低了這些跨膜蛋白，確認CD99表達水平與T細胞的增殖、激活和效應(yīng)功能（如表達IFNγ）相關(guān)，且在原代T細胞中穩(wěn)定高表達；PILRα被證實可直接結(jié)合CD99，使用抗PILRα單抗阻斷二者的相互作用，即可直接逆轉(zhuǎn)PILRα對T細胞的抑制效應(yīng)。

轉(zhuǎn)錄組學分析和KEGG通路富集分析表明，PILRα與CD99結(jié)合后，抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT通路的激活，原本可被CD99上調(diào)磷酸化的ZAP70激酶受到抑制，之后是受ZAP70調(diào)控的T細胞活化連接蛋白（LAT）磷酸化，再是活化T細胞核因子（NFAT），這極大抑制T細胞表達和分泌白介素-2（IL-2）等關(guān)鍵炎癥介質(zhì)的能力，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。

小鼠實驗也與細胞實驗結(jié)論一致，PILRα可顯著抑制CD8+ T細胞的抗腫瘤能力，抗PILRα單抗C21處理足以有效抑制腫瘤生長、恢復CD8+ T細胞向腫瘤的浸潤和殺傷效應(yīng)，主要被激活的是效應(yīng)及效應(yīng)記憶CD8+ T細胞亞群?？筆ILRα單抗與靶向EGFR的CAR-T細胞或PD-1抑制劑聯(lián)合治療，均有顯著的協(xié)同增效性，且并未增加器官毒性。

癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）數(shù)據(jù)顯示，PILRα編碼基因（PILRA）的過表達普遍存在于膠質(zhì)母細胞瘤、三陰性乳腺癌、膽管癌、食管癌等免疫治療尚未取得很大突破、治療難度較大的瘤種，且與患者不良生存預(yù)后相關(guān)，其配體CD99過表達也是不良的指標，意味著抗PILRα單抗的應(yīng)用前景可能相當可觀。

（編譯 羅梓蕊）