?法國研究者Robert等報告的一項Ⅰ期臨床試驗顯示，抗程序性死亡受體-1（PD-1）抗體Pembrolizumab（Keytruda）在伊匹單抗（Ipilimumab，Yervoy）難治性黑色素瘤中獲得了持久緩解。（The Lancet.2014，384（9948）：1109-1117）

基于該研究，美國FDA授權加速批準Pembrolizumab用于治療Ipilimumab和BRAF抑制劑（BRAF V600基因突變陽性）治療后疾病進展的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。因而Pembrolizumab成為美國首個獲批進入臨床應用的PD-1抑制劑。

研究細節(jié)

在一項Ⅰ期研究的開放標簽、國際、多中心擴展隊列中，入組的173例年滿18歲的晚期黑色素瘤受試者既往均接受了至少兩種劑量的Ipilimumab治療后疾病進展，被隨機分為兩組，接受靜脈注射Pembrolizumab每3周2mg/kg（n=89）或每3周10mg/kg（n=84），直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受的毒性反應或自動退出試驗。主要研究終點為總緩解率?？傮w中97%的受試者為白色人種，17%攜帶BRAF V600基因突變，73%既往接受過至少2種針對晚期或轉移性黑色素瘤的治療。

療效

該研究中位隨訪時間為8個月。兩種劑量組總緩解率均為26%， 2 mg/kg組中81例可評估患者中21例病情緩解，10 mg/kg組76例可評估患者中20例病情緩解，兩組無明顯統(tǒng)計差異（95CI -14-13，P=0.96)。當前設定Pembrolizumab的推薦起始劑量為2 mg/kg。2 mg/kg組有效的21例患者中，3例（14%）分別在初始應答2.8、2.9和8.2個月后出現(xiàn)疾病進展；18例（86%）持續(xù)緩解時間已至少達到1.4-8.5個月，其中8例達到6個月及以上。伴有或不伴有BRAF V600基因突變的患者中均可觀察到疾病緩解。

不良事件

2 mg/kg和10 mg/kg兩組安全性相當。任何等級的藥物相關不良事件中最常見的包括疲乏（33%和37%）、瘙癢（26%和19%）和皮疹（18%和18%）。2 mg/kg組中3%患者出現(xiàn)3級疲乏，是唯一報告超過1例的3/4級藥物相關不良事件。未觀察到藥物相關性死亡發(fā)生。

兩項正在進行的驗證性試驗將無進展生存期和總生存期作為共同主要終點來評價Pembrolizumab在Ipilimumab難治性和未接受過Ipilimumab治療的不可切除或轉移性黑色素瘤中的作用。

研究者總結指出：“我們的研究結果提示，對于那些幾乎沒有有效治療手段的患者Pembrolizumab每3周給予2 mg/kg或10 mg/kg劑量治療或許可以作為一種有效的治療選擇”。

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院劉基巍教授述評：

近年來黑色素瘤治療模式的進步令人矚目，尤其是以抗PD-1抗體為代表的免疫靶向治療在黑色素瘤中所取得的成功，有可能會在未來幾年徹底改變惡性腫瘤的治療模式。盡管同屬免疫靶向治療且均為免疫位點抑制劑，PD-1抑制（Pembrolizumab）與CTLA-4封閉（Ipilimumab）是兩種不同的治療方法。該研究表明抗PD-1抗體Pembrolizumab在伊匹單Ipilimumab難治性黑色素瘤中具備良好的療效和安全性。這在一定程度上提示Ipilimumab治療無法持續(xù)獲益并不代表無法從封閉PD-1治療中獲益，這兩種免疫靶向治療藥物沒有潛在的交叉耐藥性。