?法國研究者Robert等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，抗程序性死亡受體-1（PD-1）抗體Pembrolizumab（Keytruda）在伊匹單抗（Ipilimumab，Yervoy）難治性黑色素瘤中獲得了持久緩解。（The Lancet.2014，384（9948）：1109-1117）

基于該研究，美國FDA授權(quán)加速批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療Ipilimumab和BRAF抑制劑（BRAF V600基因突變陽性）治療后疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。因而Pembrolizumab成為美國首個(gè)獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用的PD-1抑制劑。

研究細(xì)節(jié)

在一項(xiàng)Ⅰ期研究的開放標(biāo)簽、國際、多中心擴(kuò)展隊(duì)列中，入組的173例年滿18歲的晚期黑色素瘤受試者既往均接受了至少兩種劑量的Ipilimumab治療后疾病進(jìn)展，被隨機(jī)分為兩組，接受靜脈注射Pembrolizumab每3周2mg/kg（n=89）或每3周10mg/kg（n=84），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、不可耐受的毒性反應(yīng)或自動(dòng)退出試驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)為總緩解率?？傮w中97%的受試者為白色人種，17%攜帶BRAF V600基因突變，73%既往接受過至少2種針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

療效

該研究中位隨訪時(shí)間為8個(gè)月。兩種劑量組總緩解率均為26%， 2 mg/kg組中81例可評(píng)估患者中21例病情緩解，10 mg/kg組76例可評(píng)估患者中20例病情緩解，兩組無明顯統(tǒng)計(jì)差異（95CI -14-13，P=0.96)。當(dāng)前設(shè)定Pembrolizumab的推薦起始劑量為2 mg/kg。2 mg/kg組有效的21例患者中，3例（14%）分別在初始應(yīng)答2.8、2.9和8.2個(gè)月后出現(xiàn)疾病進(jìn)展；18例（86%）持續(xù)緩解時(shí)間已至少達(dá)到1.4-8.5個(gè)月，其中8例達(dá)到6個(gè)月及以上。伴有或不伴有BRAF V600基因突變的患者中均可觀察到疾病緩解。

不良事件

2 mg/kg和10 mg/kg兩組安全性相當(dāng)。任何等級(jí)的藥物相關(guān)不良事件中最常見的包括疲乏（33%和37%）、瘙癢（26%和19%）和皮疹（18%和18%）。2 mg/kg組中3%患者出現(xiàn)3級(jí)疲乏，是唯一報(bào)告超過1例的3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件。未觀察到藥物相關(guān)性死亡發(fā)生。

兩項(xiàng)正在進(jìn)行的驗(yàn)證性試驗(yàn)將無進(jìn)展生存期和總生存期作為共同主要終點(diǎn)來評(píng)價(jià)Pembrolizumab在Ipilimumab難治性和未接受過Ipilimumab治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的作用。

研究者總結(jié)指出：“我們的研究結(jié)果提示，對(duì)于那些幾乎沒有有效治療手段的患者Pembrolizumab每3周給予2 mg/kg或10 mg/kg劑量治療或許可以作為一種有效的治療選擇”。

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院劉基巍教授述評(píng)：

近年來黑色素瘤治療模式的進(jìn)步令人矚目，尤其是以抗PD-1抗體為代表的免疫靶向治療在黑色素瘤中所取得的成功，有可能會(huì)在未來幾年徹底改變惡性腫瘤的治療模式。盡管同屬免疫靶向治療且均為免疫位點(diǎn)抑制劑，PD-1抑制（Pembrolizumab）與CTLA-4封閉（Ipilimumab）是兩種不同的治療方法。該研究表明抗PD-1抗體Pembrolizumab在伊匹單Ipilimumab難治性黑色素瘤中具備良好的療效和安全性。這在一定程度上提示Ipilimumab治療無法持續(xù)獲益并不代表無法從封閉PD-1治療中獲益，這兩種免疫靶向治療藥物沒有潛在的交叉耐藥性。