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2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）年會上公布的一項研究顯示，通過向黑色素瘤病灶注射特定的感冒病毒或單純皰疹病毒能夠破壞腫瘤細胞并誘導全身性免疫反應。（ESMO 2014：摘要號1103P-1102P）

一項應用柯薩奇病毒A21（CVA21）（Cavatrack）的Ⅱ期臨床試驗榮獲最佳海報獎，并且Talimogene laherparepvec（T-VEC）的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)也已經(jīng)公布。

未參與以上兩項研究的來自美國圣盧克大學醫(yī)院和坦普爾大學的Sanjiv S. Agarwala教授指出：溶瘤病毒直接病灶注射是黑色素瘤研究的熱點領域。病灶內(nèi)溶瘤治療具有在注射部位和未注射部位均產(chǎn)生應答的潛在作用，且持續(xù)時間長，毒性反應輕且可控。盡管如此，它真正的潛力在于“聯(lián)合目前已經(jīng)獲得批準的全身性免疫治療藥物，如Iipilimumab和Nivolumab”。 與這些藥物聯(lián)用的臨床試驗結果十分令人期待。

感冒病毒CVA21

柯薩奇病毒 A21（CVA21）（Cavatrack）是一種天然存在的能夠導致感冒的RNA病毒，它能夠靶向作用于在包括黑色素瘤在內(nèi)的多種腫瘤中表達上調(diào)的細胞表面細胞間粘附分子（ICAM）-1。在早期研究中，CVA21顯示出的強大的溶瘤活性，并能夠使腫瘤細胞裂解誘導次級全身性宿主引發(fā)的抗腫瘤免疫應答。

已公布的臨床數(shù)據(jù)來自CAVATAK在晚期黑色素瘤中的Ⅱ期臨床試驗（CALM研究），該研究入組了57例ⅢC期和Ⅳ期黑色素瘤患者。所有患者至少具備1處可供注射的皮膚、粘膜、皮下或淋巴結病灶，并接受10個療程的多次CVA21瘤內(nèi)注射。

該研究的主要終點為免疫相關無進展生存期，即治療開始6個月后出現(xiàn)完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定的患者比例（采用免疫相關RECIST1.1標準）。

美國猶他大學Huntsman癌癥研究所首席研究員Robert Andtbacka博士認為，該研究的免疫相關無進展生存期“令人滿意”，達到38.6%。他特別提到在注射和未注射的病灶中均觀察到療效。

該研究的次要終點客觀緩解率（完全緩解+部分緩解）達到28.1%。中位緩解時間為2.8個月，1年生存率為73.3%。研究者報告指出，CVA21耐受性良好，無3/4級治療相關不良事件。

Andtbacka強調(diào)在注射病灶、未注射病灶及未注射的內(nèi)臟病灶均能觀察到腫瘤治療反應。這種情況發(fā)生在抗 CVA21中和抗體高水平并且CVA21循環(huán)感染缺乏時。

在早前的研究中，至少85%的患者缺乏CVA21中和抗體。但在CALM研究中并非如此，Andtbacka教授的報告指出，“我們發(fā)現(xiàn)在第5次注射后，大約第22天，幾乎所有患者產(chǎn)生了中和抗體”?！叭欢词勾嬖谶@些中和抗體，我們?nèi)匀挥^察到了客觀緩解，這提示我們這種緩解可能是由免疫介導的而非病毒本身?！?/p>

Andtbacka教授介紹，在該研究啟動前他和他的同事希望至少有10例患者能夠達到主要終點。實際上22例患者獲得了持久的免疫相關無進展生存期，這個事實提升了我們對于進一步評價CVA21 聯(lián)合其他免疫治療藥物的信心。

他認為除了將溶瘤病毒注射與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用外，更吸引人的是研究溶瘤病毒注射聯(lián)合靶向小分子（如BRAF和MEK）激酶抑制劑，例如Dabrafenib（Tafinalar），Trametinib （Mekinist）以及Vemurafenib（Zelboraf）。

來自佛羅里達Moffitt癌癥研究所的Donald A. Adam黑色素瘤研究中心主任Jeffrey S. Weber教授指出，該研究達到了預期終點；第24周時免疫相關無進展生存期為22.5%，很顯然局部注射CVA21具有臨床活性。

Weber指出，“在停止局部注射后一些遠處轉移灶甚至能夠繼續(xù)退縮”。他進一步補充，“這些藥物作為一種免疫前體具有潛在應用價值，可用于檢查點蛋白抑制劑給藥前，這種聯(lián)合方案仍有待于進一步的臨床研究評估”。

T-VEC最新研究數(shù)據(jù)

此外大會上還公布了一項Ⅲ期臨床試驗OPTiM研究的擴展數(shù)據(jù)，該試驗將T-VEC瘤內(nèi)給藥與GM-CSF皮下給藥進行了對比。

T-VEC是一種來源于單純皰疹病毒（HSV）-1的溶瘤免疫治療方法，它能夠選擇性地在腫瘤細胞中復制并產(chǎn)生GM-CSF，從而增強全身性抗腫瘤免疫應答。

OPTiM研究的早期結果已于去年公布，終期結果因為正在進行統(tǒng)計分析未予公布。

研究最初入組了包括ⅢB期至Ⅳ期的黑色素瘤患者，受試者接受了OPTiM研究所允許的最大化治療未出現(xiàn)臨床相關疾病進展，或者達到完全緩解但在末次治療結束后12個月內(nèi)出現(xiàn)新病灶。結果顯示T-VEC組總生存期優(yōu)于GM-CSF組，但并無統(tǒng)計學差異23.3 vs. 18.9個月；P=0.051）。在擴展研究中，T-VEC組中28例和GM-CSF組中3例受試者繼續(xù)給予隨機治療。

來自倫敦癌癥研究所腫瘤生物治療中心的Kevin Harrington教授報告介紹，繼續(xù)給予T-VEC治療組總緩解率改善，而GM-CSF組則無。

事實上，T-VEC組中7例患者達到了最佳的總體療效。在最初研究中獲得部分緩解的5例及疾病穩(wěn)定的2例患者均達到了完全緩解。1/4的患者出現(xiàn)了腫瘤的全面退縮，并且86%的患者至少保持疾病穩(wěn)定。

1例接受T-VEC治療的患者獲得了新的持久緩解，即最初治療的12個月內(nèi)任何時間出現(xiàn)部分緩解或完全緩解，且持續(xù)至少6個月。

Harrington承認該亞群樣本量較小，但“這些數(shù)據(jù)表明即便對于復發(fā)的患者如果需要繼續(xù)增加T-VEC劑量，其安全性和療效仍不得而知”。

大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院  劉基巍教授述評：

溶瘤病毒是一種實驗性溶瘤免疫療法，屬于腫瘤疫苗范疇，它不僅能夠直接殺傷腫瘤細胞，還能夠增強機體的全身性抗腫瘤免疫應答。溶瘤病毒治療的特點在于不僅能夠縮小注射部位病灶，停止注射后對遠處轉移灶仍有治療效果。盡管T-VEC在研究中并未顯示總生存期獲益，但其治療緩解期持久且顯示出良好的安全性。由于研究樣本量較少，結論仍有待于大型臨床研究證實。該研究表明疫苗在黑色素瘤治療領域獲得一定突破，溶瘤病毒與其它免疫靶向藥物聯(lián)合方案具備更為廣闊的應用前景。