聯(lián)合應(yīng)用免疫制劑伊匹單抗（Yervoy，百時(shí)施貴寶）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）沙格司亭（Leukine，健贊公司）可改善進(jìn)展期黑色素瘤的療效，降低毒副反應(yīng)。

該臨床試驗(yàn)入組245例患者。美國東部腫瘤協(xié)作組設(shè)計(jì)了該試驗(yàn)，并由Dana-Farber癌癥中心的腫瘤免疫及黑色素瘤治療中心主任Stephen Hodi牽頭。（JAMA. 2014;312:1744-53）

伊匹單抗是黑色素瘤中第一個(gè)被批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，伊匹單抗抑制CTLA4，放開剎車，允許毒性T細(xì)胞進(jìn)行攻擊腫瘤細(xì)胞的工作。而CSF對(duì)免疫的刺激作用可與伊匹單抗放開對(duì)免疫系統(tǒng)的“剎車”相聯(lián)合。

在該研究中，研究者應(yīng)用高于批準(zhǔn)劑量的伊匹單抗（10 mg/kg），q3w*四次，總計(jì)12周。一半患者僅接受伊匹單抗，另一半聯(lián)合沙格司亭治療（250 ug 皮下d1-14，q21d）。中位隨訪13.3個(gè)月，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用。聯(lián)用可顯著改善中位生存期，由單用伊匹單抗的12.7個(gè)月提高至17.5個(gè)月，增加近50%（P=0.01）。聯(lián)合治療與單藥的1年生存率分別為68.9%和52.9%（P=0.01）。然而，無進(jìn)展生存期在兩組之間無顯著性差異，均為3.1月。Hodi解釋，原因可能是治療引起的炎癥反應(yīng)看起來像疾病進(jìn)展，但需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

聯(lián)合沙格司亭和伊匹單抗也有另一項(xiàng)優(yōu)勢(shì)——顯著減輕嚴(yán)重副反應(yīng)。3-5級(jí)不良反應(yīng)在聯(lián)合治療組的發(fā)生率為44.9%，而伊匹單抗單藥為58.3%。

雖然需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和更長的隨訪時(shí)間來確認(rèn)上述結(jié)果，但該項(xiàng)研究為改善伊匹單抗治療黑色素瘤的療效和減輕嚴(yán)重副反應(yīng)提供了可能。

在該論文中，研究者討論了聯(lián)合用藥獲得較好的生存是否與毒性反應(yīng)低相關(guān)。聯(lián)合治療組有兩例治療相關(guān)的死亡（1例心跳驟停，1例結(jié)腸穿孔），單藥治療組有7例（2例結(jié)腸壞死，2例多器官衰竭，2例呼吸衰竭，1例肝衰竭）。當(dāng)把這些致死性事件從分析中剔除，聯(lián)合沙格司亭治療的總生存仍然明顯改善。

研究者強(qiáng)調(diào)了兩組在嚴(yán)重的胃腸道毒性，特別是結(jié)腸穿孔方面的不同。GM-CSF對(duì)Crohn病患者有獲益，對(duì)胃腸道粘膜愈合有保護(hù)和促進(jìn)作用。GM-CSF在腫瘤微環(huán)境和小腸中不同的作用可能可以解釋其與伊匹單抗聯(lián)合時(shí)的抗腫瘤作用和毒性反應(yīng)的減輕。聯(lián)用沙格司亭也顯著改善了肺部毒性反應(yīng)。這可能對(duì)其他的檢測點(diǎn)抑制劑有提示意義，特別是作用于程序性死亡通路的藥物，因?yàn)檫@些藥物的副作用與肺炎相關(guān)。