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包括非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的大量癌癥可由人類表皮生長因子受體（HER家族）酪氨酸激酶受體基因驅(qū)動。雙膦酸鹽是一類廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物，它以HER1為靶點降低腫瘤細胞活性。（Proc Natl Acad Sci U S A. 2014年12月1日在線版）

美國Tisch癌癥研究所Stachnik等報告的研究旨在探索它們在預(yù)防和治療HER基因所驅(qū)動的癌癥上的作用。我們發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽可抑制HER1ΔE746-A750驅(qū)動的NSCLC細胞株HCC827以及HER1基因野生型的三陰乳腺癌細胞株MB231，但不能抑制HER基因低表達的結(jié)直腸癌細胞株SW620。

同時，利用種植HCC827或MB231細胞株的小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)無論在治療性試驗還是預(yù)防性試驗中，通過口服喂養(yǎng)雙膦酸鹽均可顯著降低小鼠動物模型的腫瘤體積。然而，該結(jié)果未見于攜帶HER基因低表達的SW620細胞株種植瘤的小鼠動物模型中。

隨后，研究者探索了雙膦酸鹽是否可用作酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）吉非替尼和厄洛替尼的輔助治療，以及此類藥物是否對TKI耐藥的NSCLCs有效。通過硅片對接研究，結(jié)合分子動力學以及非均質(zhì)性網(wǎng)絡(luò)建模分析顯示，雙膦酸鹽通過HER1激酶結(jié)構(gòu)域與TKIs綁定。正如此組合綁定所預(yù)計的那樣，雙膦酸鹽在小鼠動物模型中可增加TKI藥物在降低細胞活性以及驅(qū)使腫瘤回歸上的作用。

令人欣喜的是，此類藥物還能克服厄洛替尼由于T790M耐藥突變所致的耐藥，故雙膦酸鹽給TKI耐藥的NSCLCs治療帶來了新的選擇。研究者建議雙膦酸鹽在預(yù)防和輔助治療HER1基因驅(qū)動癌癥的潛在地位能被重新評估。

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