美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心Fergus J. Couch等在近2000例三陰性乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，近15%存在有害基因的突變，支持目前指南推薦的這些患者需進(jìn)行基因檢測(cè)的觀點(diǎn)。(J Clin Oncol. 2014年12月1日在線版)

這一發(fā)現(xiàn)支持目前美國(guó)指南推薦的在三陰乳腺癌患者中進(jìn)行基因檢測(cè)。三陰乳腺癌，顧名思義，是一種不表達(dá)ER、PR及HER2受體的乳腺癌類型，與其他類型乳腺癌相比預(yù)后更差。

主要研究者、梅奧醫(yī)學(xué)中心Fergus J. Couch教授指出，這項(xiàng)研究對(duì)臨床實(shí)踐有著重要的啟示，這是一項(xiàng)可靠性極強(qiáng)的研究，它規(guī)模足夠大使其能客觀地精確地給出這些患者的概率估算。

Couch指出，該研究最終證實(shí)了現(xiàn)有的大部分觀點(diǎn)，但要做到這一點(diǎn)是非常重要的。展望未來(lái)，這將使那些指南更具有說(shuō)服力，也會(huì)使人們真正按照指南去檢測(cè)那些患者，而該研究的好處是，它會(huì)說(shuō)服人們遵照指南。

近15%患者發(fā)現(xiàn)有害突變

Couch等分析了來(lái)自美國(guó)和歐洲的12項(xiàng)研究中心的1824例三陰性乳腺癌女性患者的數(shù)據(jù)，平均診斷年齡為51歲，在這個(gè)隊(duì)列中，34%的患者至少有一個(gè)一級(jí)或二級(jí)親屬患有乳腺癌，4%的患者至少有一個(gè)一級(jí)或二級(jí)親屬患有卵巢癌。從所有女性中獲得DNA樣品，然后檢測(cè)122種DNA修復(fù)基因，包括已知的17種可誘發(fā)乳腺癌的基因。

所有患者中有267例(14.6%)被檢測(cè)出271種有害突變， BRCA1突變?yōu)?.5%，BRCA2突變?yōu)?.7%，3.7%在剩下的15個(gè)基因中有突變(其中大部分是PALB2，BARD1，RAD51D，RAD51D和BRIP1基因)。

有害基因突變的患者診斷年齡明顯早于無(wú)有害基因突變患者(45歲vs.51歲)。但是，10.0%的突變攜帶者診斷時(shí)年齡為60歲或以上，而所有三陰乳腺癌患者中只有5.5%診斷時(shí)年齡為60歲或以上。與無(wú)突變基因相比，基因突變攜帶者表現(xiàn)為更高的組織學(xué)分級(jí)(P<0.001)。然而，基因突變和乳腺癌或卵巢癌家族史之間的關(guān)聯(lián)不太一致。

提高關(guān)注

Couch指出，他希望這一發(fā)現(xiàn)將增加三陰性乳腺癌患者的基因檢測(cè)，并認(rèn)為這將最終改善這群患者的健康水平。他指出，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議所有低于60歲的三陰性乳腺癌患者，不管他們是否有乳腺癌家族病史，都進(jìn)行基因檢測(cè)。但不幸的是，臨床中該建議通常被忽略，很多人沒有進(jìn)行基因檢測(cè)。正如該研究所展示的，相當(dāng)多突變攜帶者隱藏在三陰乳腺癌患者中。

我們都知道，基因突變可能導(dǎo)致治療的變化。Couch指出DNA修復(fù)酶(PARP)抑制劑已在BRCA突變的腫瘤治療上顯示出優(yōu)勢(shì)。事實(shí)上，它的第一代藥Olaparib(奧拉帕尼)剛剛被推薦提交給歐盟用于治療存在BRCA基因突變的卵巢癌，不過在美國(guó)還沒被推薦。

Couch建議患者一旦發(fā)現(xiàn)有aBRCA突變，他們可以參加PARP抑制劑的臨床試驗(yàn)，這可能使這些患者受益。識(shí)別三陰乳腺癌患者基因突變的更好之處，是可以警示他們的家人去測(cè)試并了解他們是否有危險(xiǎn)。

美國(guó)和英國(guó)的指南比較

作為研究的一部分，Couch等將他們的調(diào)查結(jié)果應(yīng)用到NCCN指南和NICE指南上。NCCN指南建議診斷時(shí)小于60歲的三陰性乳腺癌患者都進(jìn)行基因檢測(cè)，而英國(guó)的NICE指南對(duì)40歲以上而且沒有腫瘤家族史的患者不建議進(jìn)行基因檢測(cè)。

Couch指出，英國(guó)NICE指南選擇患者進(jìn)行基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)是基于一個(gè)概率模型。必須大于10%的BRCA1或BRCA2基因突變概率才會(huì)被建議去檢測(cè)。40歲通常被作為一檢測(cè)的臨界點(diǎn)，40歲以下或有家族病史的患者才需要檢測(cè)。所有人都認(rèn)為這是一個(gè)合理的做法，但該研究表明，應(yīng)用40歲這個(gè)臨界點(diǎn)導(dǎo)致高達(dá)20%的患者被漏診，這是一個(gè)非常大的比例。該研究總結(jié)了診斷的人數(shù)和年齡，發(fā)現(xiàn)那些在40和50歲之間被診斷的無(wú)家族史的三陰乳腺癌患者中有8.6%的基因突變，而50歲到60歲之間，有7.5%的基因突變。

Couch指出這與20%差距不是很大，也許英國(guó)NICE組織需要重新考慮自己的臨界值，將它擴(kuò)大到50或60歲，就像美國(guó)現(xiàn)行指南一樣。有趣的是，為何在沒有大量的數(shù)據(jù)支撐條件下，NCCN指南選擇60歲作為檢測(cè)的臨界點(diǎn)。Couch認(rèn)為很可能只是因?yàn)橐恍┻z傳咨詢師或內(nèi)科醫(yī)生看到了很多這些類型的患者，主觀地認(rèn)為這就是一個(gè)正確的臨界點(diǎn)，這會(huì)是一個(gè)“安全區(qū)域”，他們不會(huì)漏診太多的患者。在該研究之前確實(shí)沒有太多的數(shù)據(jù)來(lái)支持這個(gè)臨界年齡，所以Couch也無(wú)法明確知道60歲的臨界點(diǎn)時(shí)怎么確定的，可能有很多猜測(cè)的成分在里面。

(編譯 劉亞輝 審校 李榮)

南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心(SMU-CC) 羅榮城教授述評(píng)：

三陰性乳腺癌是乳腺癌中一個(gè)特殊的亞型，一直沒有明確的靶點(diǎn)，治療效果較差，程度高，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后相對(duì)差、生存期短。目前基于基因分析的結(jié)果，已將三陰性乳腺癌分為 6 個(gè)亞群，即基底細(xì)胞樣 1(BL1)、基底細(xì)胞樣 2(BL2)、免疫調(diào)節(jié)(IM)、間充質(zhì)樣細(xì)胞(M)、間充質(zhì)樣干細(xì)胞(MSL)和管樣雄激素受體(LAR)，以及不穩(wěn)定的集群(UNS)。該文是一個(gè)更大規(guī)模的研究，發(fā)現(xiàn)近15%三陰乳腺癌存在有害基因的突變，提示三陰乳腺癌是一群基因背景不同、異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤。如果能對(duì)更多患者都進(jìn)行基因檢測(cè)，建立新的個(gè)體化的分類系統(tǒng)，將有助于治療策略的制定，為三陰乳腺癌患者的治療帶來(lái)新的突破。