首個應(yīng)用于ER陽性乳腺癌PI3K抑制劑的II期臨床研究結(jié)果在本屆圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)中引起熱議。(摘要號 S2-02)

PI3K通路被認為在ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥過程中扮演重要角色，因此該通路的抑制劑被寄予可部分逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥的厚望。而FERGI試驗是首個嘗試此假設(shè)的研究。研究共入組168名芳香化酶抑制劑治療失敗的絕經(jīng)后ER陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。隨機分入氟維司群500mg (d1-15)聯(lián)合PI3K pictilisib (Gnenntech, Inc)340 mg/d(聯(lián)合組89例)或安慰劑組(對照組79例)接受治療。

結(jié)果顯示，PI3K抑制劑的確有助于修復(fù)氟維司群的敏感性并延長了無進展生存期(DFS) —但僅僅是“適當?shù)摹?。?lián)合組和對照組的中位DFS分別為6.6個月和5.1個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但亞組分析顯示，ER、PR均陽性的患者更易從聯(lián)合治療中獲益。與對照組相比，ER、PR均陽性的患者接受聯(lián)合PI3K抑制劑的治療可使疾病進展風(fēng)險降低56%(median PFS, 7.4 vs 3.7 months，P=0.002)，無進展生存明顯延長。

令人詫異的是療效與PI3K基因狀態(tài)無相關(guān)性。無論是PI3K突變還是野生型患者，均未發(fā)現(xiàn)PFS的顯著延長，而僅僅是獨立于突變狀態(tài)的一個趨勢。這也使我們質(zhì)疑當初提出的PI3K突變患者從中獲益的假設(shè)。而Krop試圖從PI3K的多通路激活解釋這一現(xiàn)象。若該通路通過其他途徑被激活，那么PI3K抑制劑pictilisib同樣可以阻斷這一通路，從而修復(fù)激素治療的敏感性。

這一研究結(jié)果進一步支持了“在激素受體陽性的乳腺癌患者治療中需要抑制PI3K通路”的觀點。而PI3K基因狀態(tài)與療效的無相關(guān)性也提示我們PI3K尚未被證實是一種可靠的生物標志物，PIK3CA基因在ER陽性乳腺癌中存在臨床和功能相關(guān)的不確定性。

PI3激酶是相當復(fù)雜的，而且具有不同的亞基。α亞基被認為在乳腺癌的重要信號通路中起重要作用。有專家表示FERGI試驗結(jié)果可能導(dǎo)致學(xué)術(shù)界對以pictilisib為代表的泛PI3K抑制劑研究興趣的減弱，這也使得目前正在進行的更具選擇性的PI3K alpha亞基抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的Ⅲ期研究更受矚目。

(編譯 孟迪 審校 黃焰)

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科 黃焰教授述評：

既往研究已發(fā)現(xiàn)造成內(nèi)分泌治療耐藥的一種途徑與 PI3 激酶(PI3K)有關(guān)聯(lián)，人們希望能夠通過抑制這個通路恢復(fù)內(nèi)分泌治療的應(yīng)答。作為首個試圖驗證該理論的FERGI試驗，與雌激素受體拮抗劑氟維司群聯(lián)合應(yīng)用pictilisib顯示有改善DFS趨勢(無統(tǒng)計學(xué)差異)，尤其是ER、PR均陽性的患者確定收益。PIK3CA基因在ER陽性乳腺癌中存在約40%的突變，遺憾的是，該研究未發(fā)現(xiàn)PI3K基因狀態(tài)與療效相關(guān)。