免疫療法應用于乳腺癌正逐漸被關注，通過抑制程序性死亡(PD)途徑發(fā)揮作用的免疫抑制劑在三陰性乳腺中的第一手結果顯示還需要一段漫長的路要走。(摘要號 S1-09)

免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab(Keytruda，默克公司)的Ⅰ期臨床試驗結果在本屆圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)上報道，該研究入組的是ER、PR、HER-2均為陰性的難治性乳腺癌，其總有效率為18.5%，其中1例完全緩解，3例部分緩解，7例病情穩(wěn)定。同等數量的待評估患者(n=12)疾病進展。1例患者出現纖維蛋白原減少并死于彌散性血管內凝血(DIC)。這些結果與Pembrolizuma在晚期惡性黑色素瘤以及復發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤患者的高有效率形成鮮明對比。

但是，這僅僅是免疫調節(jié)劑在乳腺癌研究中的第一步，研究人員正在推進該藥物的2期臨床試驗。他們希望在2015年年初開始招募，以期能夠改善早期結果。

伊利諾伊大學芝加哥分校的乳腺腫瘤內科副主任，第一作者Rita Nanda教授表示，五個有效者中的三個仍在接受大于或等于11個月的治療，由于該藥存在有前景的抗腫瘤活性，支持Pembrolizumab在晚期三陰性乳腺癌治療中的進一步應用。

一位未參與這項研究的乳腺癌研究者指出，應用此藥物治療乳腺癌的臨床經驗仍然較少，而且難治性患者其免疫功能損傷可能會降低檢查點抑制劑的療效，特別是單藥應用時。

近期研究乳腺癌中程序性凋亡因子-1(PD-1)抑制劑的Litton指出，我很高興看到患者對此藥能起反應。PD-1主要表達在活化的T細胞，通過結合到它的配體PD-L1和PD-L2成為對免疫系統(tǒng)的制動或檢查點。這個檢查點和其他免疫檢查點可被一些惡性腫瘤破壞，使他們能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。Pembrolizumab是一個完全人源化的單克隆抗體，其通過與PD-1受體的高親和性結合阻斷PD-L1和PD-L2與受體結合，由此釋放制動。迄今的臨床證據表明，Pembrolizumab和其他檢查點抑制劑例如Nivolumab和Ipilimumab(Yervoy)對具有高免疫細胞浸潤的惡性腫瘤，如黑色素瘤，腎細胞癌，以及霍奇金淋巴瘤最有效。

在1期研究中，來自芝加哥大學的Rita Nanda和他的同事招募了32例PD-1陽性的復發(fā)性或轉移性三陰性乳腺癌，給予每2周靜脈注射Pembrolizumab 10mg/kg，直到出現完全緩解，部分緩解或病情穩(wěn)定，或確定為疾病進展。其中27例患者可評價療效，19例為接受了二線甚至多線治療的轉移性疾病患者。接受治療的32例患者中，18例患者出現治療相關性不良反應。 4例患者出現3級不良反應，其中包括貧血，頭痛，無菌性腦膜炎和發(fā)熱。1例患者出現4級不良反應(先前提到的死于DIC的患者)。

最后，作為特邀評論員，西雅圖華盛頓大學Mary?L(Nora)教授指出，PD-1抑制劑的真正的作用很可能是在疾病的早期階段通過與其他療法結合實現。她指出，PD-1抑制劑在其它實體腫瘤中展示出的有效率與KEYNOTE-012研究中18.5%的有效率不相上下。另外，該藥是具有免疫原性的，在三陰性乳腺癌中有效率達20%。我們知道該免疫療法在黑色素瘤取得了50%-60%有效率，因此也期待同樣可以使乳腺癌患者獲益。

(編譯 孟迪 審校 黃焰)

軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺外科 黃焰教授述評：

默克公司的免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab(Keytruda)，又稱程序性凋亡因子-1(PD-1)抑制劑，因在黑色素瘤中的出色表現，已被FDA批準應用于轉移性黑色素瘤的治療，而成為2014年轉化醫(yī)學的重要事件。但Pembrolizumab在乳腺癌中的首個初期治療報告結果差強人意，總有效率僅18.5%，并發(fā)癥多。免疫治療正成為乳腺癌突破療效的新希望，其后續(xù)研究及免疫相關研究仍值得期待。