美國(guó)圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ravi Vij的報(bào)告指出，多發(fā)性骨髓瘤仍是不可治愈疾病，仍需開(kāi)發(fā)針對(duì)特異性靶點(diǎn)的新治療策略。依魯替尼是首創(chuàng)的每天一次口服的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑(BTK是B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵酶)。BTK對(duì)B細(xì)胞生長(zhǎng)和功能發(fā)揮起重要作用，在漿細(xì)胞中含量下調(diào)，而在惡性漿細(xì)胞中含量增加4倍，可與慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)及套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中BTK的含量相比擬。

此外，臨床前期模型提示應(yīng)用BTK抑制劑依魯替尼可直接抑制破骨細(xì)胞的再吸收及破骨細(xì)胞釋放腫瘤生長(zhǎng)因子(Tai et al,Blood 2012)。這些數(shù)據(jù)可證明依魯替尼在治療多發(fā)性骨髓瘤中的作用。

這項(xiàng)開(kāi)放的Ⅱ期劑量遞增臨床試驗(yàn)將患者編為4組(見(jiàn)圖-1)，評(píng)估療效及次要終點(diǎn)。患者入組時(shí)要求接受過(guò)有記錄的至少2程治療且至少應(yīng)用1種免疫調(diào)節(jié)劑，并無(wú)疾病進(jìn)展。每4周評(píng)價(jià)1次療效及安全性，按IMWG反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效(Rajkumar et al,Blood 2011)，按CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)安全性。

截至2014年5月15日，中位隨訪時(shí)間為15.2個(gè)月，共69例患者接受治療，中位年齡64歲(43-81)，其中20%存在17號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失或P53缺失。接受過(guò)治療的中位療程為4(2-14)，41%接受過(guò)至少5程治療，80%接受過(guò)自體造血干細(xì)胞移植。62%患者對(duì)最后1程治療耐藥，接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑治療的65例患者中，44%對(duì)二者均耐藥。

4組均取得抗腫瘤治療療效。第4組取得最高療效，臨床獲益率(CBR)為25%，包括1例PR、4例MR、5例SD(>4周期)。(見(jiàn)表-1)研究者對(duì)隊(duì)列4按照研究設(shè)計(jì)進(jìn)行擴(kuò)張。第1組和第3組中，14例患者在PD后加入地塞米松，繼而產(chǎn)生1例PR和9例SD。57%的患者發(fā)生≥3級(jí)毒副反應(yīng)。

最常見(jiàn)的非血液學(xué)毒性(任何級(jí)別)包括腹瀉(51%)、疲勞(41%)、惡心(35%)、頭暈(25%)及肌肉痙攣(23%)，程度主要為1級(jí)和2級(jí)。骨髓抑制中貧血發(fā)生率占29%、血小板減少占23%、中性粒細(xì)胞減少占7%，3級(jí)毒副反應(yīng)分別占16%、9%、4%。不同劑量的毒副反應(yīng)無(wú)顯著差別。23例患者發(fā)生47起SAE，其中16例考慮與依魯替尼有關(guān)。22%的患者進(jìn)行了1次劑量調(diào)整，6例因毒副反應(yīng)終止治療。

截至數(shù)據(jù)分析，7例患者仍在接受試驗(yàn)性治療。47%的患者因PD終止治療，18%患者因研究者決策終止治療，7%患者自愿放棄治療，3%患者因其他原因未按規(guī)定治療。

通過(guò)此項(xiàng)對(duì)接受過(guò)治療的患者應(yīng)用大劑量依魯替尼的研究證實(shí)，單藥或與地塞米松聯(lián)合均有抗腫瘤效應(yīng)。第4組有更好的療效(≥MR)且毒副反應(yīng)可控。相關(guān)研究正在觀察骨代謝中細(xì)胞因子、趨化因子的改變，并觀察地塞米松(誘導(dǎo)CYP3A4/5)在依魯替尼藥代動(dòng)力學(xué)中的作用。另外，亦有一項(xiàng)觀察依魯替尼聯(lián)合卡非佐米的1/2b期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。(NCT01962792)

(編譯 王驚華 審校 呂躍)

表 不同隊(duì)列的治療效果