?一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，缺氧激活前藥TH-302聯(lián)合吉西他濱可改善初治進(jìn)展期胰腺癌患者的無進(jìn)展生存時間（PFS）。（J Clin Oncol.2014年12月15日在線版）。

2010年6月~2011年7月，該開放隨機Ⅱ期臨床研究共納入214例局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的美國胰腺癌患者，其中77%存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨機分為三組，分別接受吉西他濱單藥 1000 mg/m2（n=69）、吉西他濱聯(lián)合TH-302 240 mg/m2（n=71）、吉西他濱聯(lián)合TH-302 340 mg/m2（n=74），第1、8、15天給藥，每28天重復(fù)。吉西他濱單藥組患者進(jìn)展后可隨機交叉至試驗組。主要終點為PFS（TH-302聯(lián)合組 vs. 吉西他濱單藥組）。

結(jié)果顯示，TH-302聯(lián)合組的中位PFS顯著優(yōu)于吉西他濱單藥組（5.6個月 vs. 3.6個月，HR=0.61，P=0.005）。經(jīng)多因素分析調(diào)整，PFS風(fēng)險比仍具顯著差異（HR=0.61，95%CI 0.43-0.85）。亞組分析結(jié)果顯示，TH-302低劑量組（5.6個月，HR=0.66，P=0.04）和TH-302高劑量組（6.0個月，HR=0.59，P=0.008）的PFS均優(yōu)于吉西他濱單藥組。與吉西他濱單藥組比較，聯(lián)合使用TH-302使有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的PFS明顯延長（5.1個月 vs.3.4個月，HR=0.59，95%CI 0.41-0.86），局部進(jìn)展期患者的PFS也呈延長趨勢（9.0個月 vs. 6.2個月，HR=0.61，95%CI 0.36-1.89）。

TH-302低劑量組（8.7個月，P=0.77）及高劑量組（9.2個月，P=0.39）的中位總生存時間均較吉西他濱單藥組（6.9個月）有延長趨勢。TH-302高劑量組的客觀反應(yīng)率顯著高于吉西他濱單藥組（26% vs. 12%，P=0.04），而TH-302低劑量組則為17%。（編譯 周塵飛 審校 張?。?/p>

上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院 張俊教授述評：

缺氧是促進(jìn)腫瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移的重要驅(qū)動因素，也是導(dǎo)致腫瘤耐藥的原因之一。抑制腫瘤生長、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥一直是腫瘤學(xué)研究熱點。換個角度思考，缺氧特征可能恰是腫瘤潛在的特異性治療靶點。

Teicher和Sartorelli在上世紀(jì)80年代首先提出使用缺氧激活前體藥物（HAP）選擇性殺傷缺氧環(huán)境中腫瘤細(xì)胞的觀點。早期開發(fā)的此類藥物雖顯示一定療效，但均未進(jìn)入臨床實用階段。

TH-302是第二代HAP，可在缺氧環(huán)境下釋放DNA交聯(lián)劑溴異磷酰胺氮芥，具較強抗腫瘤活性。在該Ⅱ期臨床研究中，TH-302聯(lián)合吉西他濱顯著改善了晚期胰腺癌患者的PFS。盡管血液學(xué)毒性較明顯，但因不良反應(yīng)致藥物減量或治療中斷的情況在三組患者中大致相當(dāng)，顯示了該藥物的潛在療效及安全性。

吉西他濱是目前晚期胰腺癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥物之一，但中位總生存時間僅約6個月。為提高晚期胰腺癌療效，多項臨床研究循“吉西他濱為基礎(chǔ)的G+X模式”進(jìn)行設(shè)計。然而，目前僅白蛋白結(jié)合型紫杉醇、厄洛替尼、替吉奧在聯(lián)合吉西他濱后獲陽性結(jié)果。

此項Ⅱ期研究仍沿用“G+X”研究設(shè)計，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組OS較吉西他濱單藥組呈延長趨勢。若能在后續(xù)擴大樣本量的Ⅲ期臨床研究中驗證其在Ⅱ期研究中所顯示的生存獲益；并結(jié)合藥物機制和探索療效預(yù)測標(biāo)志物，進(jìn)一步富集潛在獲益人群，將為目前有限的晚期胰腺癌治療提供新選擇。

?體簡K5  s@????|ont-family:Calibri; color:rgb(0,0,0); font-size:12px; mso-font-kerning:0; " >FLOX方案未顯示總生存獲益，且不良反應(yīng)較多，在臨床已較少使用。                                                                                                                                         

該研究的另一重要收獲，是提示使用含奧沙利鉑的輔助化療方案對Ⅲ期結(jié)腸癌患者復(fù)發(fā)后生存期無不利影響。該結(jié)果部分消除了以往研究報道所稱，含奧沙利鉑的輔助化療方案會對復(fù)發(fā)后生存期有負(fù)面影響的顧慮。

ont-2N!l:@????|宋_GBK; mso-hansi-font-family:Calibri; color:rgb(0,0,0); letter-spacing:-0; font-size:12px; mso-font-kerning:0; " >；LUX-Lung6研究：31.4個月vs. 18.4個月，HR=0.64, 95%CI 0.44–0.94, P=0.023）。不過，在Leu858Arg突變患者中，兩項研究的阿法替尼治療組均未見有優(yōu)于化療的總生存優(yōu)勢（LUX-Lung3研究：27.6個月vs. 40.3個月，HR=1.30, 95%CI 0.80–2.11, P=0.29；LUX-Lung6研究：19.6個月vs. 24.3個月，HR=1.22, 95%CI 0.81–1.83, P=0.34）。

兩項研究中，阿法替尼治療最常見的3~4級不良反應(yīng)包括皮疹或痤瘡（LUX-Lung3研究和LUX-Lung6研究分別為：16%和15%）、腹瀉（14%和5%）、甲溝炎（僅LUX-Lung3研究，11%）、口腔炎或黏膜炎（僅LUX-Lung6研究，5%）。在LUX-Lung3研究中，中性粒細(xì)胞減少（18%）、疲勞（13%）和白細(xì)胞減少（8%）是最常見的3~4級化療相關(guān)不良反應(yīng)，而在LUX-Lung6研究中，最常見的3~4級化療相關(guān)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（27%）、嘔吐（19%）和白細(xì)胞減少（15%）。

研究者結(jié)論指出，雖然阿法替尼未顯著改善兩項研究中所有患者的總生存，但在del19患者中阿法替尼還是帶來了顯著的總生存獲益，而在Leu858Arg突變患者中，則未見顯著總生存差異，提示del19患者與Leu858Arg突變患者是顯著不同的，未來的研究中可能需要將兩亞組患者區(qū)分開來對待。（編譯 劉蘇）