絕經(jīng)前HR-陽性乳腺癌患者治療的新策略
?澳大利亞Peter MacCallum癌癥中心Prudence Francis在會上報告了SOFT研究的最新結(jié)果,研究者和與會專家對該研究結(jié)果討論后指出,這些研究結(jié)果正在改變激素受體(HR)陽性早期絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助治療策略。盡管長期以來,他莫昔芬已作為絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標準治療,但新的研究結(jié)果顯示,聯(lián)合卵巢功能抑制(OFS)后部分患者的獲益更大。(摘要號S3-08)
加州大學舊金山分校Hope Rugo教授指出,這些研究結(jié)果正在改變HR陽性的絕經(jīng)前的早期乳腺癌患者的輔助治療策略。Rugo教授概括了幾種不同的治療方案后指出,對于未接受化療、腫瘤低危、腫瘤較小、淋巴結(jié)陰性、組織學分級Ⅰ級、年齡較大但未絕經(jīng)的乳腺癌患者,單用他莫昔芬治療是合理的。
對于明確的腫瘤高危,特別是35歲以下患者,加用OFS可顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)風險。相對于OFS聯(lián)合他莫昔芬,OFS聯(lián)合依西美坦治療的獲益更為顯著。但兩種方案具有不同的副作用,因此,在制定內(nèi)分泌治療方案時需要考慮此因素。
對于腫瘤中危者(可能腫瘤較小但淋巴結(jié)陽性者,或腫瘤較大但組織學分級較低者),加用OFS對部分患者是合理的,而對另一部分患者,單用他莫昔芬是合理的。
SOFT研究改變臨床策略
該結(jié)果同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。研究者增加了前期公布的研究結(jié)果,即SOFT研究和TEXT研究(他莫昔芬和依西美坦研究)的聯(lián)合分析結(jié)果,這些結(jié)果曾在去年的ASCO會議上公布并在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表(2014;371:107-118)。
SOFT研究入組3066例絕經(jīng)前乳腺癌患者,隨機分為5年單用他莫昔芬組、OFS聯(lián)合他莫昔芬組、OFS聯(lián)合依西美坦(Aromasin,輝瑞制藥)組。約半數(shù)患者術(shù)后接受輔助化療。中位隨訪期為5.6年,主要研究終點為無病生存率。
研究中,大部分患者選擇每月注射曲普瑞林實現(xiàn)卵巢功能抑制,另一部分患者選擇手術(shù)(雙側(cè)卵巢切除術(shù))或雙側(cè)卵巢照射。對于總體人群,三組患者的乳腺癌復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計學差異;但部分亞組的差異具有統(tǒng)計學意義。
年輕女性(35歲以下)的差異最具統(tǒng)計學意義。350例(11.5%)患者中,94%的患者接受輔助化療。這些患者中,單用他莫昔芬者的5年無乳腺癌率為67.7%,OFS聯(lián)合他莫昔芬者為78.9%,OFS聯(lián)合依西美坦者為83.4%。Francis教授以另外一種方式表述了這一結(jié)果,1/3單用他莫昔芬者5年內(nèi)出現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā),相比之下,1/6OFS聯(lián)合依西美坦者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。
1084例化療后未絕經(jīng)者(化療后卵巢仍有功能,由血清雌二醇水平?jīng)Q定)的差異同樣具有統(tǒng)計學意義。這些患者的中位年齡為40歲。單用他莫昔芬者的5年無乳腺癌率為78%,OFS聯(lián)合他莫昔芬者為82.5%,OFS聯(lián)合依西美坦組為85.7%。Francis同樣以另外一種方式表述了這一結(jié)果,相對于單用他莫昔芬者,OFS聯(lián)合他莫昔芬可使相對復(fù)發(fā)風險降低22%,OFS聯(lián)合依西美坦可使相對復(fù)發(fā)風險降低35%。兩組的絕對獲益分別為4.5%和7.7%。這就意味著100例OFS聯(lián)合依西美坦者5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例較單用他莫昔芬者少7~8例。
相比之下,對949例未接受化療者,加用OFS后無獲益。這些患者的中位年齡為46歲,接近于自然絕經(jīng)年齡。這些患者單用他莫昔芬同樣可獲得較好的療效。
Francis教授指出,這些研究結(jié)果將改變臨床實踐。對于HR陽性的較年輕乳腺癌患者,應(yīng)加強推薦聯(lián)合OFS。會議總結(jié)上,F(xiàn)rancis教授再次強調(diào),她將直接推薦這些患者聯(lián)合應(yīng)用OFS,而不是與這些患者溝通后決定。對于具有較高復(fù)發(fā)風險、需接受輔助化療,且化療后未達到絕經(jīng)的HR陽性的乳腺癌患者,醫(yī)生可以跟患者溝通使用OFS聯(lián)合芳香化酶抑制劑替代單用他莫昔芬。
然而,加用OFS會增加副作用。大部分已知的副作用為絕經(jīng)期癥狀(潮熱及盜汗)、性功能問題(性欲低下及陰道干澀)和抑郁(據(jù)報道發(fā)生率為50%)。研究者指出,OFS聯(lián)合依西美坦的副作用大于OFS聯(lián)合他莫昔芬,包括肌肉關(guān)節(jié)癥狀及對骨密度的影響。
對于輔助治療的總結(jié)會議中,匹茲堡大學Nancy Davidson教授高度評價這些研究結(jié)果,并建議根據(jù)這些結(jié)果改變患者的臨床治療策略。Davidson教授表示同意Rugo的觀點,并補充道,考慮加用OFS時,建議應(yīng)用芳香化酶抑制劑替代他莫昔芬。
但Davidson教授和Rugo教授均強調(diào)這些研究結(jié)果尚不成熟,對于生存率研究終點的判斷為時尚早。Davidson教授說道,中位隨訪期剛超過5年,在這一時間點上,95%的患者仍有較好的生存。
專家同意SOFT研究結(jié)果改變臨床實踐
會議期間,一些乳腺癌臨床醫(yī)生表示支持研究結(jié)果改變部分絕經(jīng)前乳腺癌患者的臨床實踐。
麻省總醫(yī)院癌癥中心Beverley Moy教授評價表示,近年來,乳腺癌研究團體一直在等待OFS額外獲益的研究數(shù)據(jù)。對于總體人群,獲益的差異無統(tǒng)計學意義。但Moy教授高度評價對于化療后未絕經(jīng)者的顯著獲益,這些患者往往更年輕、腫瘤更具侵襲性。
絕對獲益上,相對于單用他莫昔芬者,OFS聯(lián)合依西美坦可使5年乳腺癌事件率降低7.7%。Moy教授表示這些研究數(shù)據(jù)可以改變部分乳腺癌患者的臨床實踐,但不得不平衡加用OFS的獲益和顯著增加的副作用。讓絕經(jīng)前患者突然達到絕經(jīng)狀態(tài)會導致很多副作用——潮熱、性功能障礙、抑郁,以及應(yīng)用芳香化酶抑制劑導致的關(guān)節(jié)疼痛和骨質(zhì)疏松。不得不權(quán)衡風險和獲益,這將面臨更復(fù)雜的處境。年輕患者的腫瘤往往更具侵襲性,這些患者有了獲益更大的治療選擇,但是這需要付出一定的代價。
Georgetown大學Lombardi癌癥中心Claudine Isaacs教授指出,這些結(jié)果可改變臨床實踐。醫(yī)生們目前正在斟酌新的研究結(jié)果,處理好伴隨的副作用,使絕經(jīng)前乳腺癌患者更好從OFS中獲益。該研究結(jié)果最令人鼓舞的有兩方面,即35歲以下的患者及化療后未絕經(jīng)患者的獲益。對于目前的他莫昔芬標準治療,加用OFS可使這些患者獲得顯著的獲益。這些患者具有較高的復(fù)發(fā)風險,加用OFS可很大程度上改善預(yù)后。Isaacs教授認為,復(fù)發(fā)率上的獲益足夠改變當前的臨床策略,無需等待更長時間隨訪后得到的生存獲益數(shù)據(jù),應(yīng)和這些患者討論新的治療策略。
Clifford Hudis教授(紐約市MSK腫瘤中心乳腺癌內(nèi)科主任)說道:“我認為這些結(jié)果導致了治療標準的革命性變革,這將成為一個較長故事的結(jié)尾。”O(jiān)FS獲益的概念最先在1896年提出,當時一位來自蘇格蘭的外科醫(yī)生證實,切除卵巢可使乳腺癌患者的腫瘤變小,他認為這是體內(nèi)雌激素水平降低的結(jié)果。數(shù)十年過去了,這一過程可以通過他莫昔芬藥物來實現(xiàn)。1995年,世界范圍內(nèi)達成共識—他莫昔芬可適用于絕經(jīng)前患者。這就是輔助治療標準的開始,而他莫昔芬治療已作為絕經(jīng)前乳腺癌患者的標準治療。但是,一直存在這樣一個假設(shè),即切除卵巢或抑制卵巢功能導致的較低的雌激素水平可使傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療(他莫昔芬或其他)獲得更好的療效,但歷史上未得到相關(guān)的具有陽性結(jié)果的臨床研究結(jié)果,同時,年輕患者應(yīng)用OFS后的副作用是確實和長期存在的,這樣就造成了乳腺癌治療領(lǐng)域的僵局:這樣做是對的,但證據(jù)不足、副作用明確。
目前,有兩個臨床研究可供參考:TEXT研究假定OFS是有效的,證實OFS聯(lián)合依西美坦優(yōu)于聯(lián)合他莫昔芬。SOFT研究,基本復(fù)制了TEXT研究,并增加了第三個研究組—單用他莫昔芬組。今年早些時候,TEXT和SOFT研究的聯(lián)合分析結(jié)果公布后,很多專家認為,希望等待并看到單用他莫昔芬組的結(jié)果,即本次會議上展示的SOFT研究的結(jié)果。
Hudis教授指出,OFS聯(lián)合他莫昔芬有優(yōu)于單用他莫昔芬的趨勢,但其差異確無統(tǒng)計學意義。OFS聯(lián)合依西美坦可顯著提升獲益幅度,證實了ASCO上公布的結(jié)果。因此,OFS聯(lián)合依西美坦將成為具有高危復(fù)發(fā)風險的絕經(jīng)前乳腺癌患者的標準治療,但需對副作用進行權(quán)衡,使獲益超過風險。
(編譯 孫曉 審校 王永勝)
