美國加州大學(xué)洛杉磯分校Richard S Finn等報告的Ⅱ期臨床研究顯示，Palbociclib聯(lián)合來曲唑可顯著改善雌激素受體陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期。（Lancet Oncol.2014年12月15日在線版）

Palbociclib（PD-0332991）是一種可口服的小分子細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）4/6抑制劑。具有抑制雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞生長活性的臨床前應(yīng)用證據(jù)，也與抗雌激素治療具有協(xié)同作用。

本研究的目的是評估Palbociclib與來曲唑作為雌激素受體陽性、HER2陰性乳腺癌晚期患者一線治療方案的安全性和有效性。

在該項開放的、隨機(jī)Ⅱ期臨床研究中，之前未接受任何全身系統(tǒng)治療的絕經(jīng)后雌激素受體陽性和HER2陰性的晚期乳腺癌患者，均有資格參加此項研究。本研究的兩個獨(dú)立隊列依序進(jìn)行患者入組：隊列1患者的入組標(biāo)準(zhǔn)僅為雌激素受體陽性、HER2陰性的生物標(biāo)記物狀態(tài)。而在隊列2中，入組的患者還需有腫瘤組織的細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）擴(kuò)增，或p16蛋白缺失（INK4A或CDKN2A）或兩者兼有。

在這兩個隊列中，均通過交互網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)系統(tǒng)對患者進(jìn)行1：1隨機(jī)分組，分別每日連續(xù)口服來曲唑2.5 mg，或每日連續(xù)口服來曲唑2.5 mg聯(lián)合Palbociclib 125 mg，連用3周，停藥1周，28天為一周期，以疾病部位和無病間期進(jìn)行分層。

主要研究終點(diǎn)是評估意向治療人群的無進(jìn)展生存期。隊列1的計劃外中期分析之后，隊列2停止入組，并且將主要研究終點(diǎn)的統(tǒng)計分析計劃修訂為隊列1和2（而非僅隊列2）的聯(lián)合分析。該研究仍在進(jìn)行但已停止入組，這些都是無進(jìn)展生存期的最終分析結(jié)果。這項研究已在網(wǎng)站注冊，注冊號NCT00721409。

2009年12月22日~2012年5月12日期間，研究者隨機(jī)分配165例患者，84例患者接受Palbociclib聯(lián)合來曲唑治療，81例患者接受來曲唑單藥治療。無進(jìn)展生存期的最終分析結(jié)果是，中位隨訪：Palbociclib聯(lián)合來曲唑組29.6個月，來曲唑單藥組27.9個月，來曲唑與Palbociclib聯(lián)用組發(fā)生41例無進(jìn)展生存事件，來曲唑單藥組59例。中位無進(jìn)展生存期：來曲唑單藥組為10.2個月，Palbociclib聯(lián)合來曲唑組為20.2個月。

在隊列1中（n=66），來曲唑單藥組的中位無進(jìn)展生存期為5.7個月，Palbociclib聯(lián)合來曲唑組為26.1個月。隊列2中（n=99），來曲唑單藥組中位無進(jìn)展生存期為11.1個月，Palbociclib聯(lián)合來曲唑組為18.1個月。83例Palbociclib聯(lián)合來曲唑組患者中有45例（54%）出現(xiàn)3-4級中性粒細(xì)胞減少事件，77例來曲唑單藥組患者中有1例（1%）。

在上述兩組中，白細(xì)胞減少的例數(shù)分別為16例（19%）與0例（0），疲勞為4例（4%）與1例（1%）。在Palbociclib聯(lián)合來曲唑組中有超過一例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件包括肺栓塞（3例[4%]），背部疼痛（2例[2%]）和腹瀉（2例[2%]）。在研究期間，未報告發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少相關(guān)感染病例。11例（13%）Palbociclib聯(lián)合來曲唑組患者和2例（2%）來曲唑單藥組患者由于不良事件停藥而終止研究。目前一項Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

新聞鏈接

輝瑞公司周四表示，已經(jīng)開始與美國食品和藥物管理局會談，確定其乳腺癌藥物Palbociclib的處方標(biāo)簽，這預(yù)示該藥物有可能獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。美國最大的制藥商也表示，在該藥批準(zhǔn)決定之前，藥監(jiān)局尚無計劃召開咨詢委員會會議對該藥進(jìn)行討論。

輝瑞股價在此消息的影響下上漲了2%，大家普遍認(rèn)為這預(yù)示著FDA很可能在預(yù)設(shè)的4月13日決定日期之前批準(zhǔn)該藥。輝瑞今天上午宣布尚無針對palbo的FDA ADCOM（咨詢委員會）計劃，這進(jìn)一步加強(qiáng)了我們對在四月份首批獲得批準(zhǔn)的信心。Jefferies的分析師在一份研究報告中稱。

Palbociclib將根據(jù)擬訂的商品名Ibrance進(jìn)行銷售，它被認(rèn)為是輝瑞公司研發(fā)產(chǎn)品線中最重要的新藥之一，并有分析師預(yù)測其年銷售額將達(dá)到三十億美元。Holford表示，預(yù)計Ibrance年銷售額峰值可達(dá)到五十億美元。輝瑞在一份聲明中稱希望能盡快把Ibrance帶給患者使用。

在一個關(guān)鍵性臨床試驗中，Palbociclib可使乳腺癌患者至疾病進(jìn)展時間延長近一倍。目前尚未明確該藥是否能夠延長總生存，或者能延長多長時間。

（編譯 王佳妮 審校 李俏 徐兵河） 

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
徐兵河教授述評：

在這項研究中，與來曲唑單藥相比，Palbociclib聯(lián)合來曲唑使絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期延長了將近一倍，并使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了51%。隨著后續(xù)總生存結(jié)果的獲得以及ⅡI期試驗的開展，我們有理由期待以Palbociclib為代表的CDK 4/6抑制劑有可能成為激素受體陽性乳腺癌患者的重要治療選擇。