參與人體細(xì)胞代謝的異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)突變后，具有致癌活性。第一種用來抑制突變IDH1致癌活性藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已在治療伴有IDH1突變的AML晚期患者中顯現(xiàn)出臨床作用。（第26屆EORTC-NCI-AACR研討會(huì) 摘要號LBA1）

AG-120作為一種口服藥物，可強(qiáng)有力地選擇抑制突變IDH1酶。Ⅰ期臨床試驗(yàn)早期結(jié)果表明，該藥物耐受性良好并在伴有IDH1變異的AML晚期患者中顯現(xiàn)出可喜的臨床作用，科羅拉多大學(xué)的白血病組臨床主任Daniel Pollyea的研究報(bào)告顯示。

IDH1突變會(huì)引起細(xì)胞代謝的級聯(lián)反應(yīng)并最終會(huì)使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。在正常細(xì)胞中，2-羥戊二酸（HG）只是低水平表達(dá)，而IDH1突變會(huì)產(chǎn)生過量2-HG。2-HG過量存在時(shí)，它會(huì)阻止細(xì)胞向具有正常功能的成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化并最終致癌。研究者正在進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究表明，AG-120可減少病變細(xì)胞中的2-HG至正常水平從而使它們成為正常細(xì)胞。IDH1突變存在于多種腫瘤中，包括軟骨肉瘤、膽管癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和血液腫瘤，如AML和骨髓異常增生綜合癥。

研究細(xì)節(jié)

Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在招募復(fù)發(fā)和難治AML患者，超過60歲且未經(jīng)治療的AML患者或伴有IDH1突變的骨髓異常增生綜合癥患者。這些腫瘤的預(yù)后較差，總體而說，確診為AML的患者5年生存率只有25%，但超過60歲且對治療反應(yīng)較差的患者5年存活率是12%。

這些是截止到2014年10月17日的數(shù)據(jù)。17例復(fù)發(fā)和難治AML患者被分配到4個(gè)劑量組中的一組，每個(gè)劑量組接受逐步遞增的不同劑量的片劑：分別是100 mg一天兩次，300 mg每天一次，500 mg每天一次和800 mg每日一次，連續(xù)給藥一周期即28天。每個(gè)劑量組有4～5例患者。

納入該研究前，患者的中位治療療程是2.。在14例可評估患者中，7例患者對該藥物有反應(yīng)，其中有4例獲得完全緩解，3例未堅(jiān)持完成28天為一個(gè)周期的療程，所以無評估價(jià)值。目前為止，患者對AG-120耐受良好，并且還未達(dá)到耐受最大劑量。

這些數(shù)據(jù)表明，使用AG-120抑制突變IDH1具有抑制2-HG產(chǎn)生的潛能并可刺激癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成具有正常功能的成熟血細(xì)胞。Pollyea表示，AML歷來就是一種難以治療的疾病，而這些研究表明，AG-120有潛力去改變伴IDH1突變的AML患者的治療方案。

（編譯 王艷 審校 邵宗鴻）