美國波士頓兒童醫(yī)院Carla F. Kim等報告的研究顯示，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制劑依托泊苷聯(lián)合EZH2酶抑制劑可能對某些特定表觀遺傳突變的肺癌有效。(Nature 2015年1月28日在線版)

研究者認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)表明：EZH2抑制劑聯(lián)合TopoII(拓?fù)洚悩?gòu)酶II)抑制劑可能是BRG1突變肺癌患者的一線精準(zhǔn)治療選擇。目前還沒有針對BRG1突變肺癌的靶向治療，我們非常高興能夠推進(jìn)更多的臨床前和臨床試驗。

EZH2是甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，在原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞系中，與TopoII高度共表達(dá)。研究者探討了EZH2抑制劑聯(lián)合依托泊苷對26個NSCLC細(xì)胞系的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對于依托泊苷單藥，這些細(xì)胞系中有14個對依托泊苷聯(lián)合EZH2抑制劑更敏感，而有12個細(xì)胞系對依托泊苷聯(lián)合EZH2抑制劑更不敏感。14個敏感細(xì)胞系除外2個，均攜帶BRG1失活突變或EGFR激活突變，而12個耐藥細(xì)胞系除外2個，這兩種基因均為野生型。

BRG1突變腫瘤通過增加S期細(xì)胞、后期橋接、細(xì)胞凋亡和對依托泊苷的敏感性對EZH2抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，而EGFR和BRG1野生型腫瘤通過上調(diào)BRG1對EZH2抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)并最終對依托泊苷產(chǎn)生耐藥。

EGFR突變腫瘤似乎是由于EGFR和BRG1的基因拮抗，對EZH2和TopoII雙重抑制更敏感，。

研究者說和專家述評

研究者指出，我們非常驚訝的是依托泊苷和EZH2抑制劑的組合只對EGFR或BRG1突變這兩類肺癌患者有效。同樣令人驚訝的是：藥物組合使得依托泊苷對其他類型肺癌療效減弱。

表觀遺傳療法可以與目前的標(biāo)準(zhǔn)化療相結(jié)合，使之更有效。然而，正如大多數(shù)藥物一樣，表觀遺傳療法只對特定基因型肺癌有效。因此，需要通過基因分型，測試這些新藥以及它們與現(xiàn)有化療藥物組合對腫瘤的作用。

事實上，研究發(fā)現(xiàn)EZH2抑制劑和TopoII抑制劑在BRG1/ EGFR野生型腫瘤中的拮抗作用，這也提示，如果患者選擇不正確，聯(lián)合治療可能比單藥治療效更差。

許多公司已經(jīng)研發(fā)EZH2酶抑制劑，一些已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗。如果這些研究未能顯示獲益，則可能是由于入組標(biāo)準(zhǔn)不涵蓋腫瘤基因分型。進(jìn)行表觀遺傳治療時必須考慮患者的基因分型。

Roswell Park 癌癥研究所Leigh Ellis教授等研究發(fā)現(xiàn)EZH2抑制劑聯(lián)合依托泊苷對前列腺癌有效。Topo II和EZH2在多種癌癥中呈正相關(guān)，因此，研究結(jié)果可能對治療策略帶來影響，促進(jìn)對侵襲性腫瘤進(jìn)展過程的深入了解。Topo II和EZH2的下游基因有望成為潛在的生物標(biāo)志物使我們可以早期發(fā)現(xiàn)侵襲性/致死性前列腺癌。此外，通過了解這些基因網(wǎng)絡(luò)，可以測試更高效的靶向治療，這將使對侵襲性/致死性前列腺癌的成功治療成為可能。

北卡羅萊納大學(xué)放射腫瘤學(xué)家Andrew Wang教授致力于化學(xué)增敏藥物的研究。他認(rèn)為，這項研究突出了基因和非基因(如表觀遺傳學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué))方法對癌癥治療的重要性。表明人們可以針對腫瘤發(fā)展過種中的突變研發(fā)相應(yīng)的藥物以提高治療水平。腫瘤突變是一個龐大的數(shù)據(jù)庫，但是，除了幾個成功的范例，大多數(shù)新發(fā)現(xiàn)的突變“無藥可治”，患者接受基因測序的益處并不明確。如果此治療方法得以推廣，則基因組數(shù)據(jù)將顯得非常重要。

(編譯 劉芳 審校 尤長宣)