意大利研究者Sternberg等報(bào)告了歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)30994號(hào)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后，行即時(shí)化療或延期化療總生存率無(wú)差異。即時(shí)化療可延長(zhǎng)患者5年無(wú)病生存期。研究原計(jì)劃入組660例，實(shí)際入組284例。但目前為止該研究仍是此類研究中最大的一組隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。(Lancet Oncol. 2015; 16: 76-86)

這項(xiàng)開放研究搜集了2002年4月~2008年8月期間，歐洲12個(gè)國(guó)家和加拿大的pT3-pT4期、有或無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者，均行根治性膀胱切除術(shù)+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃，手術(shù)無(wú)殘留病灶的患者術(shù)后90天內(nèi)隨機(jī)分組，分別接受即時(shí)化療(141例)或復(fù)發(fā)后是延期化療(143例)。

即時(shí)化療組用4個(gè)周期的吉西他濱和順鉑方案或高劑量甲氨蝶呤、長(zhǎng)春新堿、多柔比星和順鉑(高劑量MVAC)方案或是MVAC方案;延期化療組用6個(gè)周期的治療。主要終點(diǎn)為意向性治療人群患者的總生存期?；颊咧形荒挲g為61歲，其中男性占80%，61%的患者為pT3期、17%為pT4期，70%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在即時(shí)化療和延期化療組中，淋巴結(jié)清掃數(shù)目<15的患者pN-分別為18%和19%，pN+分別為43%和46%;淋巴結(jié)清掃術(shù)>15個(gè)的患者pN-均12%，pN+分別為28%和23%。從膀胱全切術(shù)至隨機(jī)化分組的時(shí)間為63天。共有195例患者接受化療，其中吉西他+順鉑165例(85%)。即時(shí)治療組141例患者中，128例(91%)接受化療，28例不足4個(gè)療程。延期治療組中，3例(2%)患者要求即時(shí)化療，64例(45%)在疾病進(jìn)展時(shí)更換化療方案，其中44% 不足6個(gè)療程。76例(53%)未改變化療方案，其中53例(70%)無(wú)疾病進(jìn)展。

截至2013年8月，平均隨訪時(shí)間為7.0年，即時(shí)治療組中66例(47%)患者死亡，延期治療組82例(57%)患者死亡，死于膀胱癌的患者分別占37%和45%，5年生存率分別為53.6%(95%CI 44.5%-61.8%)和47.7%(39.1%-55.8%)，中位生存時(shí)間分別為6.74年(95%CI 3.85年-未到達(dá))和4.60年(2.15-6.25年)，相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)為0.78(95%CI 0.56-1.08，P=0.13)。5年腫瘤死亡率分別為38.6%及43.5%(HR=0.80，P=0.22)，兩組死亡率無(wú)顯著性差異(HR=0.84，P=0.61)。

即時(shí)治療組與延期治療組的疾病進(jìn)展或死亡率分別為45%和62%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為28%和37%，5年無(wú)病生存率分別為47.6%和31.8%，中位無(wú)病生存時(shí)間分別為3.11年和0.99年(HR=0.54，P<0.0001)。

多因素分析表明淋巴結(jié)是否陽(yáng)性與患者的總生存期密切相關(guān)(pN-對(duì)pN+，P=0.026)，但與無(wú)病生存率無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。淋巴結(jié)清掃范圍與總生存率顯著相關(guān)(P=0.028)。即時(shí)化療組與延期化療組在基線淋巴結(jié)未受累的患者中，5年生存率分別為79.5%和59.0%(HR=0.37，P=0.012)，在基線淋巴結(jié)受累患者中分別為42.7%和42.9%(HR=0.94，P=0.72)。

研究發(fā)現(xiàn)，即時(shí)化療組與延期化療組3-4度的骨髓抑制發(fā)生率分別為26%(128例)和35%(68例)，其中中性粒細(xì)胞減少癥分別為38%與53%，血小板減少癥分別為28%與38%，貧血分別為8%與16%。即時(shí)化療組與延期化療組分別有51%和78%的患者藥物減量，有11%和10%的患者因藥物副作用停止化療。2例患者因藥物毒性致死：其中即時(shí)化療組1例(敗血癥)，延期治療組1例(完全化療后2周死亡，死因不詳)。

該研究結(jié)果表明，肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者行根治性膀胱切除+雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后，行即時(shí)化療或延期化療患者的總生存率無(wú)顯著差異。研究者也指出該研究有一定的局限性，或許某些亞組的患者可以從即時(shí)化療中獲益，需進(jìn)行更多的數(shù)據(jù)分析，并結(jié)合相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步探索。

(編譯 田軍 審校 馬建輝)