Palbociclib(Ibrance,輝瑞制藥公司)作為新藥在治療乳腺癌中具有較新的作用機(jī)制，目前已獲美國FDA提前兩月加速審批通過。Palbociclib的適應(yīng)癥為聯(lián)合芳香化酶抑制劑來曲唑用于ER+/HER2–絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。(自FDA網(wǎng)站)

FDA指出，該藥是一種細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)4/6的抑制劑，而CDK4/6可以促進(jìn)癌細(xì)胞生長。FDA藥品評(píng)估和研究中心的血液腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室主管Richard Pazdur認(rèn)為，Palbociclib與來曲唑的聯(lián)合應(yīng)用為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了一種新的治療選擇。

由于發(fā)起者通過臨床前證據(jù)證實(shí)該藥與已有治療相比取得明顯改善，F(xiàn)DA授予該藥突破療法稱號(hào)，并得到為藥物加快審批的優(yōu)先審查。優(yōu)先審查旨在為能顯著改善嚴(yán)重疾病治療的安全性或有效性或者滿足尚未達(dá)到醫(yī)療需求的藥物提供快速評(píng)估。

基于Ⅱ期數(shù)據(jù)

加快審批是基于開放的Ⅱ期PALOMA-1/TRIO-18試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)顯示無進(jìn)展生存期(PFS)的顯著改善。(Lancet Oncol.2015年1月,16(1):25-35.)

該試驗(yàn)是針對ER+/HER–初治晚期乳腺癌女性的開放研究。研究入組165例女性患者，其中84例接受Palbociclib聯(lián)合來曲唑，81例僅接受來曲唑單藥治療?；颊哌M(jìn)入2個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列一患者根據(jù)ER+及HER2–受體狀態(tài)入組，隊(duì)列二則要求腫瘤有cyclin D1擴(kuò)增和/或p16缺失。兩隊(duì)列患者均按1:1比例隨機(jī)進(jìn)入Palbociclib聯(lián)合來曲唑組或來曲唑單藥組。

未預(yù)先設(shè)定的中期分析意外發(fā)現(xiàn)，隊(duì)列二出現(xiàn)疾病進(jìn)展并出組的患者數(shù)是隊(duì)列一對照組患者的兩倍，隊(duì)列二患者入組被終止。研究者認(rèn)定，基于cyclin D1擴(kuò)增或p16缺失來選擇患者不大可能改善生存。隊(duì)列一患者腫瘤組織的回顧性分子分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。

口服Palbociclib 125 mg/天一次， 3周后停一周的28天周期治療連同口服來曲唑每天2.5 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量。治療直至疾病進(jìn)展。

主要研究終點(diǎn)為PFS，Palbociclib聯(lián)合來曲唑治療組的中位PFS幾乎是來曲唑單藥組的2倍：20.2個(gè)月 vs 10.2個(gè)月(P=0.0004)。

數(shù)據(jù)截止時(shí)，聯(lián)合治療組和單藥組的中位隨訪時(shí)間分別為29.6個(gè)月和27.9個(gè)月，其中位生存未見顯著差異(37.5個(gè)月 vs 33.3個(gè)月)。

聯(lián)合治療組中報(bào)道的最常見不良事件為中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞下降和疲勞。聯(lián)合治療組與單藥組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率分別為54%和1%，3級(jí)白細(xì)胞下降的發(fā)生率分別為19%和0%。

奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)Michael Gnat等在同期刊載的述評(píng)中指出，該試驗(yàn)結(jié)果提示乳腺癌治療前進(jìn)了一大步：翻倍的PFS對患者很重要，也是醫(yī)生長期以來希望看到的。在很少或無疾病相關(guān)癥狀的人群中，僅在毒性反應(yīng)可接受的情況下PFS延長才具有臨床意義。該試驗(yàn)應(yīng)該滿足上述條件。

然而，其他專家認(rèn)為總生存很重要，需要等待正在進(jìn)行的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)。Palbociclib的兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行：PALOMA-2預(yù)期將在2016年10月公布最終數(shù)據(jù);PALOMA-3很快將結(jié)束。

紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心乳腺醫(yī)學(xué)中心主任Clifford A. Hudis指出，盡管Ⅱ期研究數(shù)據(jù)中的PFS很有說服力，但醫(yī)生必須在平衡花費(fèi)、毒性和PFS中做出判斷，了解Ⅲ期研究結(jié)果很重要。

Dana-Farber癌癥研究所Eric P.Winer教授認(rèn)為，F(xiàn)DA在繼續(xù)進(jìn)行批準(zhǔn)前會(huì)等待Ⅲ期研究數(shù)據(jù)。該藥物值得信賴也很受鼓舞，但也堅(jiān)信科學(xué)的研究流程。僅基于Ⅱ期開放性試驗(yàn)的結(jié)果即開始臨床應(yīng)用的證據(jù)并不充分。

研究者熱情高漲

進(jìn)行使該藥被批準(zhǔn)的Ⅱ期試驗(yàn)的研究者對該藥的潛力充滿信心。他們指出，該試驗(yàn)中的ER+/HER2–腫瘤代表乳腺癌最大比例的分子分型;該分型患者的傳統(tǒng)治療模式為內(nèi)分泌治療，如他莫昔芬或來曲唑，Palbociclib提供了一種新的療法。

共同作者洛杉磯Jonsson癌癥中心Dennis Slamon表示，獲得FDA批準(zhǔn)，該研究展現(xiàn)了可能改變臨床實(shí)踐的結(jié)果。Palbociclib將成為ER+/HER2–絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。

Jonsson綜合癌癥中心研究員及該研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Richard Finn強(qiáng)調(diào)，真正重要的是中位PFS翻了一倍，這在癌癥治療中并不常見。

Slamon指出，研究觀察到非?？上驳墨@益程度，這讓他想到了20年前曲妥珠單抗(赫賽汀)治療HER2+乳腺癌的初步研究。

華爾街日報(bào)報(bào)道，服用Palbociclib每月費(fèi)用$9850，但制藥公司通常會(huì)與供應(yīng)商協(xié)商折扣。

藥物分析師預(yù)測該藥將是一個(gè)重磅炸彈。摩根大通分析師預(yù)估2020年該藥物會(huì)產(chǎn)生40億美元的銷售額。

(編譯 李慧慧 審校 王永勝)