Palbociclib(Ibrance,輝瑞制藥公司)作為新藥在治療乳腺癌中具有較新的作用機制，目前已獲美國FDA提前兩月加速審批通過。Palbociclib的適應癥為聯(lián)合芳香化酶抑制劑來曲唑用于ER+/HER2–絕經后轉移性乳腺癌的一線治療。(自FDA網站)

FDA指出，該藥是一種細胞周期素依賴性激酶(CDK)4/6的抑制劑，而CDK4/6可以促進癌細胞生長。FDA藥品評估和研究中心的血液腫瘤學產品辦公室主管Richard Pazdur認為，Palbociclib與來曲唑的聯(lián)合應用為轉移性乳腺癌患者提供了一種新的治療選擇。

由于發(fā)起者通過臨床前證據證實該藥與已有治療相比取得明顯改善，F(xiàn)DA授予該藥突破療法稱號，并得到為藥物加快審批的優(yōu)先審查。優(yōu)先審查旨在為能顯著改善嚴重疾病治療的安全性或有效性或者滿足尚未達到醫(yī)療需求的藥物提供快速評估。

基于Ⅱ期數(shù)據

加快審批是基于開放的Ⅱ期PALOMA-1/TRIO-18試驗數(shù)據，該數(shù)據顯示無進展生存期(PFS)的顯著改善。(Lancet Oncol.2015年1月,16(1):25-35.)

該試驗是針對ER+/HER–初治晚期乳腺癌女性的開放研究。研究入組165例女性患者，其中84例接受Palbociclib聯(lián)合來曲唑，81例僅接受來曲唑單藥治療?；颊哌M入2個隊列：隊列一患者根據ER+及HER2–受體狀態(tài)入組，隊列二則要求腫瘤有cyclin D1擴增和/或p16缺失。兩隊列患者均按1:1比例隨機進入Palbociclib聯(lián)合來曲唑組或來曲唑單藥組。

未預先設定的中期分析意外發(fā)現(xiàn)，隊列二出現(xiàn)疾病進展并出組的患者數(shù)是隊列一對照組患者的兩倍，隊列二患者入組被終止。研究者認定，基于cyclin D1擴增或p16缺失來選擇患者不大可能改善生存。隊列一患者腫瘤組織的回顧性分子分析也證實了這一點。

口服Palbociclib 125 mg/天一次， 3周后停一周的28天周期治療連同口服來曲唑每天2.5 mg標準劑量。治療直至疾病進展。

主要研究終點為PFS，Palbociclib聯(lián)合來曲唑治療組的中位PFS幾乎是來曲唑單藥組的2倍：20.2個月 vs 10.2個月(P=0.0004)。

數(shù)據截止時，聯(lián)合治療組和單藥組的中位隨訪時間分別為29.6個月和27.9個月，其中位生存未見顯著差異(37.5個月 vs 33.3個月)。

聯(lián)合治療組中報道的最常見不良事件為中性粒細胞下降、白細胞下降和疲勞。聯(lián)合治療組與單藥組3/4級中性粒細胞下降的發(fā)生率分別為54%和1%，3級白細胞下降的發(fā)生率分別為19%和0%。

奧地利維也納醫(yī)科大學Michael Gnat等在同期刊載的述評中指出，該試驗結果提示乳腺癌治療前進了一大步：翻倍的PFS對患者很重要，也是醫(yī)生長期以來希望看到的。在很少或無疾病相關癥狀的人群中，僅在毒性反應可接受的情況下PFS延長才具有臨床意義。該試驗應該滿足上述條件。

然而，其他專家認為總生存很重要，需要等待正在進行的Ⅲ期研究數(shù)據。Palbociclib的兩項Ⅲ期隨機試驗正在進行：PALOMA-2預期將在2016年10月公布最終數(shù)據;PALOMA-3很快將結束。

紀念斯隆-凱特琳癌癥中心乳腺醫(yī)學中心主任Clifford A. Hudis指出，盡管Ⅱ期研究數(shù)據中的PFS很有說服力，但醫(yī)生必須在平衡花費、毒性和PFS中做出判斷，了解Ⅲ期研究結果很重要。

Dana-Farber癌癥研究所Eric P.Winer教授認為，F(xiàn)DA在繼續(xù)進行批準前會等待Ⅲ期研究數(shù)據。該藥物值得信賴也很受鼓舞，但也堅信科學的研究流程。僅基于Ⅱ期開放性試驗的結果即開始臨床應用的證據并不充分。

研究者熱情高漲

進行使該藥被批準的Ⅱ期試驗的研究者對該藥的潛力充滿信心。他們指出，該試驗中的ER+/HER2–腫瘤代表乳腺癌最大比例的分子分型;該分型患者的傳統(tǒng)治療模式為內分泌治療，如他莫昔芬或來曲唑，Palbociclib提供了一種新的療法。

共同作者洛杉磯Jonsson癌癥中心Dennis Slamon表示，獲得FDA批準，該研究展現(xiàn)了可能改變臨床實踐的結果。Palbociclib將成為ER+/HER2–絕經后轉移性乳腺癌的標準治療。

Jonsson綜合癌癥中心研究員及該研究項目負責人Richard Finn強調，真正重要的是中位PFS翻了一倍，這在癌癥治療中并不常見。

Slamon指出，研究觀察到非?？上驳墨@益程度，這讓他想到了20年前曲妥珠單抗(赫賽汀)治療HER2+乳腺癌的初步研究。

華爾街日報報道，服用Palbociclib每月費用$9850，但制藥公司通常會與供應商協(xié)商折扣。

藥物分析師預測該藥將是一個重磅炸彈。摩根大通分析師預估2020年該藥物會產生40億美元的銷售額。

(編譯 李慧慧 審校 王永勝)