據(jù)研究者稱，盡管實驗結(jié)果停留在初期階段，一個新發(fā)現(xiàn)的臨床研究性靶向藥物通路為晚期腎細胞癌治療的安全性和活性增加了令人鼓舞的證據(jù)。(摘要號407)

由Acceleron制藥公司研發(fā)的Dalantercept是一種針對ALK1通路抗血管生成抑制劑的新藥，其在腎細胞癌的治療中有可能補充血管上皮生長因子(VEGF)抑制劑的活性。

美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Martin H Voss教授在DART研究第一部分的初步數(shù)據(jù)指出，Dalantercept和Axitinib(VEGF酪氨酸酶抑制劑)聯(lián)合治療進展期腎細胞癌可提高部分緩解率以及延長患者的疾病控制時間，具有臨床統(tǒng)計學意義。

Voss教授表示，兩藥聯(lián)合，各劑量組的初期數(shù)據(jù)的中位PFS可達到8.3個月，這是令人鼓舞的。

該項小型的隨機Ⅱ期臨床試驗(29例)顯示，客觀緩解率可達25%(28例中7例達到PR)，觀察到的疾病穩(wěn)定患者為17/28例(60.7%)。6個月的疾病控制率可達57.1%(16/28例)。

新通路

Voss教授解釋稱，ALK是TGFβ超家族的1型受體，可選擇性地在上皮細胞中表達，可與骨形成蛋白9(BMP9)和骨形成蛋白10(BMP10)的配體結(jié)合，標志著ALK1/BMP9信號可促進血管穩(wěn)定和成熟，也就是之前被VEGF介導(dǎo)的血管生成分化階段的下游事件。

Voss教授表示，Danlantercept是ALK1受體融合蛋白，與親和性較高的BMP9、BMP10結(jié)合從而扮演 “配體陷阱”角色。Danlantercept可以抑制血管細胞的成熟，損害VEGF-A和成纖維細胞生長因子，刺激體內(nèi)外血管生成。

令人鼓舞的早期數(shù)據(jù)

在前臨床模型中，Dalantercept在包括腎細胞癌的多個癌種中，通過減少腫瘤血管形成表現(xiàn)出強有力的抗腫瘤活性。

第一次人體Ⅰ期試驗也評估了Dalantercept作為單藥的治療效果，該試驗的隊列研究納入37例罹患各種標準療法難治的實體瘤患者。(Clin Cancer Res.2014:20:480)

劑量≥1.6 mg/kg時會出現(xiàn)液體過剩和貧血，有些患者還會出現(xiàn)對利尿劑治療反應(yīng)的非心源性水腫，及與VEGF靶向藥物不重疊的毒性反應(yīng)。3%的患者部分緩解，45%的患者疾病穩(wěn)定。

根據(jù)前臨床試驗和Ⅰ期試驗結(jié)果，Voss教授和他的團隊將DART研究推進一步，評估了除三線或既往治療之前的治療外，接受過VEGF酪氨酸酶抑制劑治療的進展期腎細胞癌患者的安全性和耐受性的，旨在決定Ⅱ期臨床試驗的劑量級別。

2015年1月16日，共29例患者入組。開始只有15例患者入組3個劑量組(6例0.6 mg/kg，4例0.9 mg/kg，5例1.2 mg/kg)。額外患者隨后入組擴展隊列0.9 mg/kg(5例)和1.2 mg/kg(9例)進一步了解安全性和藥物機制。

Axitinib以聯(lián)合用藥身份被加入到所有劑量級別組中，用法為5 mg/天，一天兩次，21天一周期。

1例患者未進行評估

總體來說，Axitinib和Dalantercept聯(lián)合具有重疊的副反應(yīng)，但耐受性良好。最常見不良事件包括乏力、腹瀉、發(fā)聲困難和外周性水腫。兩藥的不良反應(yīng)事件與單藥不良事件一致。無4/5級不良反應(yīng)事件發(fā)生。

與其他兩個劑量級相比，在1.2 mg/kg劑量級中觀察到更多水腫患者。根據(jù)0.9 mg/kg劑量級別的活性和安全性活性數(shù)據(jù)，Dalantercept 0.9 mg/kg劑量級被選作Ⅱ期臨床試驗，也就是該研究第2部分的推薦劑量。

DART研究第二部分將會將患者隨機分在Dalantercept聯(lián)合Axitinib組或安慰劑聯(lián)合Axinib組，現(xiàn)已在美國入組將近50個中心。該隊列研究將納入130例患者。

需要預(yù)選

美國韋恩州立大學Karmanos癌癥研究所的Ulka N. Vaishampayan教授表示，ALK1是腎癌的全新靶點,該報告很有意思也很吸引人。

該靶點至少在臨床前測試中表現(xiàn)出似乎與腎癌相關(guān)?，F(xiàn)有的研究確實樣本量較小，但是初期的結(jié)果提示該研究很有前景。

但Vaishampayan提醒大家注意，現(xiàn)有結(jié)果根據(jù)靶點未做預(yù)選，擔心是否這是未來研究中的一個問題，因為該研究為隨機研究。也會是妨礙該試驗陽性結(jié)果。即使是回顧性研究，也應(yīng)嘗試根據(jù)靶點選擇患者。

(編譯 郭劍非 審校 謝曉冬)