一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)即將揭曉新批準(zhǔn)的治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物Palbociclib（Ibrance，輝瑞制藥）能否有效改善這些患者的總生存期。（第20 屆NCCN 年會(huì)）

這項(xiàng)乳腺癌研究項(xiàng)目的臨床主管Vanderbilt-Ingram癌癥中心的Ingrid Mayer醫(yī)生表示，Palbociclib的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定會(huì)在今年12月的圣·安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上發(fā)表，但是也可能在6月份ASCO年會(huì)上就準(zhǔn)備好提前公布。

在此次第20屆NCCN年會(huì)上，Mayer醫(yī)生探討了Palbociclib以及激素敏感的晚期乳腺癌患者的新實(shí)驗(yàn)性治療方案?；陂_放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，Palbociclib聯(lián)合激素治療組患者的無進(jìn)展生存期是單用激素治療組患者的兩倍，因此，美國FDA批準(zhǔn)了Palbociclib作為晚期乳腺癌的治療藥物。

Mayer醫(yī)生表示，我們期望Ⅲ期臨床試驗(yàn)PALOMA-2能夠驗(yàn)證已經(jīng)在Ⅱ期試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果或者反駁Palbociclib的有效性。如果患者總生存期獲益不明顯，那么FDA將不得不解釋他們?yōu)槭裁丛跊]有獲得Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的情況下就批準(zhǔn)了該藥。

Palbociclib被FDA認(rèn)定為突破性治療藥物，并因此進(jìn)入了快速審批通道。但是，這個(gè)批準(zhǔn)是有條件的，即FDA與藥物的研發(fā)者約定，必須最終給出藥物有效性的更進(jìn)一步的證據(jù)才能繼續(xù)獲得批準(zhǔn)。

Mayer醫(yī)生指出，一些其他藥物，比如依維莫司（Afinitor，諾華公司）也是基于患者無進(jìn)展生存期改善的結(jié)果被FDA批準(zhǔn)了。但是，最新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)BOLERO-2顯示，患者總生存期的改善不明顯。這就是所謂的在無進(jìn)展生存期上有很好的改善，但是后續(xù)總生存期未能獲益。依維莫司的經(jīng)歷證明，一直以來，總生存期改善才被認(rèn)為是“臨床有效”。 

前期的研究顯示Palbociclib尤其適合與芳香酶抑制劑來曲唑聯(lián)合應(yīng)用作為ER陽性/HER2陰性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療。Mayer醫(yī)生提到，她已經(jīng)不止一次被問及她會(huì)不會(huì)對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的每例患者使用Palbociclib作為一線治療。她的回答仍然是“No”，她尚不確定該治療方案是否適用于所有符合條件的患者，因?yàn)槿杂泻芏嗷颊呖梢詮囊痪€單用激素治療（比如來曲唑）中獲益“巨大”。

Mayer醫(yī)生表示，Palbociclib是細(xì)胞周期依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑，該藥會(huì)引起嚴(yán)重的骨髓抑制，因此，接受Palbociclib治療的患者需要嚴(yán)格的血液監(jiān)測(cè)。單用激素治療適合想保證生活質(zhì)量、不想頻繁接受血液檢查、想避免胃腸道毒性的患者。但是，對(duì)于在接受輔助激素治療但是疾病快速復(fù)發(fā)的患者，以及可能因此出現(xiàn)早期的激素耐藥的患者，使用Palbociclib可能更加合適。

Mayer醫(yī)生闡述時(shí)引用了Ⅱ期臨床研究PALOMA-1/TRIO-18的結(jié)果，也是FDA準(zhǔn)許快速審批的基礎(chǔ)。Ⅱ期研究共納入165例女性患者，84例接受Palbociclib聯(lián)合來曲唑治療，81例單用來曲唑。所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的來曲唑，口服，一天一次，一次2.5mg。另外，聯(lián)合治療組的患者接受Palbociclib口服，一天一次，一次125mg，連續(xù)三周，接著停藥1周，28天一個(gè)周期。持續(xù)治療直到疾病出現(xiàn)進(jìn)展。

PALOMA-1/TRIO-18的研究結(jié)果顯示，Palbociclib與來曲唑聯(lián)合治療組中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于來曲唑單藥治療方案（54% vs 1%），3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率也一樣（19% vs 0）。另一方面，該研究的主要終點(diǎn)是中位無進(jìn)展生存期，聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期是來曲唑單藥治療組的兩倍（20.2個(gè)月 vs 10.2個(gè)月，P=0.0004）。值得注意的是，聯(lián)合治療組與單藥治療組中期的中位生存期之間的差異不明顯（37.5個(gè)月 vs 33.3個(gè)月）。

考慮到Palbociclib的毒性，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的時(shí)候，一些專家提出質(zhì)疑。紀(jì)念Sloan Kettering癌癥中心的Clifford A. Hudis醫(yī)生認(rèn)為，醫(yī)生需要在費(fèi)用與毒性和無進(jìn)展生存期之間進(jìn)行一次主觀判斷，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的證明很重要。哈佛醫(yī)學(xué)院藥學(xué)教授、美國Dana-Farber癌癥研究所的Eric P.Winer醫(yī)生對(duì)FDA在沒有Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)的情況下就給予批準(zhǔn)感到不解。他表示相信這個(gè)藥物并且很受鼓舞，也相信科學(xué)的驗(yàn)證過程，但是基于開放性Ⅱ期試驗(yàn)的結(jié)果，還沒有足夠的理由證明Palbociclib可以進(jìn)入臨床使用。 （編譯 周旻 審校 盧鈾）