美國洛杉磯加州大學戴維斯醫(yī)學院Edward Garon等報道的KEYNOTE-001研究顯示，程序化死亡1(PD-1)抑制劑Pembrolizumab(Keytruda，默克公司)對晚期NSCLC患者具有持久的抗腫瘤活性，特別是對高表達PD-L1的腫瘤患者，其緩解率可高達45%。(2015年美國癌癥研究協(xié)會年會，摘要號9109)

Pembrolizumab當前被批準用于治療黑色素瘤，也在研究中用于治療NSCLC等不同類型的腫瘤。Garon博士表示，根據(jù)上述數(shù)據(jù)，對一半以上表達PD-L1的經(jīng)治型腫瘤患者……Pembrolizumab治療比細胞毒性化療對預后的改善更優(yōu)。另外，染色稍弱患者也可能自Pembrolizumab治療中得到更好的預后。

在KEYNOTE-001的研究中，495例晚期NSCLC患者接受了Pembrolizumab治療(2 mg/kg或10 mg/kg，每3周1次;10 mg/kg，每2周1次)，直到出現(xiàn)疾病進展、死亡才退出這項研究，或者出現(xiàn)無法耐受的不良反應。據(jù)Garon等的報道，各劑量組治療的有效性和安全性并沒有明顯的差異，因此后續(xù)研究中將應用2 mg/kg每3周1次的治療方案。

但他們注意到，NSCLC的治療相關(guān)不良反應是“非常易于管理的”。疲倦、皮膚瘙癢和食欲減退是最常見的治療相關(guān)的不良反應。47例(9.5%)患者出現(xiàn)了3級及以上的不良反應，該比例低于化療治療患者。9例(1.8%)患者出現(xiàn)了3級及以上的局限性肺炎，其中1例(0.2%)死亡。其他免疫相關(guān)的不良反應出現(xiàn)在至少2%的患者上，例如輸液反應(3.0%)和甲狀腺功能減退(6.9%)。

臨床獲益情況

整個隊列研究的總緩解率(ORR)為19.4%(95%CI 16.0%～23.2%)，與先前的治療結(jié)果沒有明顯的差異。在394例復治的患者中，ORR為18.0%(95%CI 14.4%～22.2%);在101例初治的患者中，ORR為24.8%(95%CI 16.7%～34.3%)。

在所有得到緩解的患者中，不管PD-L1的表達程度如何，中位緩解持續(xù)時間已超過1年(12.5個月)。復治患者的中位緩解持續(xù)時間為10.4個月，初治患者的中位緩解持續(xù)時間為23.3個月。Garon博士在一場新聞發(fā)布會上表示，這是此類藥物令人興奮的一項結(jié)果。

所有病例的中位無進展生存期(PFS)為3.7個月(95%CI 2.9～4.1)。復治患者的中位PFS為3.0個月(95%CI  2.2～4.0)，初治患者的為6.0個月(95%CI 4.1～8.6)。

所有病例的中位總生存期(OS)為12.0個月(95%CI 9.3～14.7)。復治患者的中位OS為9.3個月(95%CI 8.4～12.4)，初治患者的為16.2個月(95%CI 16.2～未達到)。

生物標志物與有效率

免疫組化檢測結(jié)果顯示，Pembrolizumab對50%以上的表達PD-L1的腫瘤患者具有更好的緩解率。

對于PD-L1表達率在50%以上的患者，Pembrolizumab治療的中位PFS為6.3個月(95%CI 2.9～12.5);對于PD-L1表達率為1%～49%的患者，Pembrolizumab治療的中位PFS為3.3個月(95%CI 2.1～4.1);對于PD-L1表達率低于1%的患者，Pembrolizumab治療的中位PFS為2.3個月(95%CI 2.1～4.0)。

在全體患者中，不論既往治療情況如何，PD-L1表達率在50%以上的腫瘤患者的中位OS尚未獲得(95%CI 13.7～未達到)。

約翰斯·霍普金斯Sidney Kimmel綜合腫瘤中心的Suzanne L. Topalian博士認為，該研究中四分之三的病例為復治患者，所以其結(jié)果特別令人印象深刻。

紐約Roswell Park癌癥研究中心的胸部腫瘤專家、研究員Alex A. Adjei博士參與了這項研究，他表示，這確實是一項重要的研究，進一步證明免疫療法對肺癌患者有益。此項研究有趣的或者不同的地方是，研究者將PD-L1表達情況作為一種生物標志，并以此嘗試更好地鑒別出可能有效的患者。

美國丹佛科羅拉多大學綜合癌癥中心，胸部臨床腫瘤學和臨床研究項目負責人，此項研究的AACR評論人D. Ross Camidge博士評論道，毫無疑問，PD-1通道阻滯是治療實體腫瘤的一個“重要突破”，這項研究對明確哪些患者有最大治療獲益有了更清楚地了解，至少是在NSCLC患者中。研究者們對這一類藥物已經(jīng)有了一段時間的了解，它們并非對所有患者都有效。腫瘤的PD-L1表達“并不是一個完美的生物標志”，其表達不能保證患者將從這種藥物治療中獲益，它僅僅增加治療獲益的可能性。同時，這也不代表沒有這個生物標志物的患者就不會獲益，目前的結(jié)論僅僅是研究者能獲得的最佳總結(jié)，鑒于PD-L1表達情況來自一個如此大的數(shù)據(jù)集，它有潛力用于輔助診斷。

(編譯 胡國章 劉顯勛 審校 鐘華 韓寶惠)

表 腫瘤患者不同PD-L1表達水平下的客觀緩解率