依魯替尼(Imbruvica，Pharmacyclics和Janssen公司)最近被批準用作華氏巨球蛋白血癥的首選藥物，有數(shù)據(jù)表明該藥物可以持續(xù)地控制罕見淋巴瘤。

在一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗中，依魯替尼單藥治療63例既往治療過的患者，2年無進展生存率為69.1%，總生存率是95.2%。(N Engl J Med.2015;372:1430-1440)

研究細節(jié)

波士頓Dana-Farber腫瘤研究所華氏巨球蛋白血癥中心主任Steven Treon博士是該研究的負責人表示，該研究的主要終點——總有效率非常高(90.5%)，主要緩解率也很高(73.0%)。有效的定義為血清免疫球蛋白(Ig)M下降至少25%。主要反應的定義為完全反應或IgM下降至少50%。

研究顯示，對于復發(fā)或難治的華氏巨球蛋白血癥患者，其他藥物單藥治療的緩解率是40%～80%，中位無進展生存期是8～20個月。

Treon博士在出版物中聲明，這些發(fā)現(xiàn)預示著治療華氏巨球蛋白血癥新時代(的到來)，顯示基因組測序是怎樣發(fā)現(xiàn)癌癥突變的，可以尋找針對此突變的新的治療。

因為研究發(fā)現(xiàn)華氏巨球蛋白血癥MYD88基因突變率很高，這導致Bruton酪氨酸激酶的異?；钚浴Ｑ芯空哐杆賳恿艘吏斕婺岬拇隧椩囼?依魯替尼也被批準用于套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病)。依魯替尼是Bruton酪氨酸激酶的一代抑制劑。

華氏巨球蛋白血癥是一種惡性B細胞淋巴瘤，大多數(shù)患者均最終進展，在骨髓、淋巴結、肝和脾均可以引起B(yǎng)淋巴細胞的增殖。這些異常的B淋巴細胞過度產生IgM抗體，其可以導致出血過多和視力及神經系統(tǒng)等異常。

該研究的參與者以前接受中位數(shù)為2次的治療，40%的患者對以前的治療是無效的。每天口服依魯替尼直到疾病進展或不能接受的毒性作用發(fā)生。治療的中位持續(xù)時間是19個月。研究顯示，依魯替尼的反應動力學與別的可用的治療相比是迅速的，中位反應時間是4周?；颊呓邮芤吏斕婺嶂委熀?，中位血清IgM水平從3520 mg/dl下降到880 mg/dl，中位血紅蛋白水平從10.5 g/dl增加到13.8 g/dl，骨髓受累從60%下降到25%(均P<0.01)。

研究者指出，即使在骨髓腫瘤負荷輕微改變或不改變的患者中，血清IgM和血紅蛋白水平也均改善。他們認為，這表明不同于腫瘤切除，該機制能促進使用依魯替尼的華氏巨球蛋白血癥患者臨床獲益。

依魯替尼對髓外病變也有療效。例如，68%的患者淋巴結腫大減小或消失，57%的患者CT成像顯示脾腫大減小。此外，在試驗中，有9例患者以前接受過利妥昔單抗治療，并進展為IgM相關的周圍神經病變。但在依魯替尼治療過程中，這些患者的癥狀改善或穩(wěn)定。研究者認為，考慮到治療華氏巨球蛋白血癥IgM相關的周圍神經病變的挑戰(zhàn)性，這些研究結果特別令人鼓舞。

關于突變與副作用

依魯替尼的有效性受患者癌細胞突變的影響。研究人員解釋表示，在華氏巨球蛋白血癥中，在臨床表現(xiàn)和生存率基礎上，已經圈定了三個基因組：MYD88L265PCXCR4WT (WT表示野生型)，MYD88L265PCXCR4WHIM 和MYD88WTCXCR4WT。

研究表明，依魯替尼是安全的，副作用輕微。但是，他們指出，在一些患者中，這種藥物由于副作用被停用。

在9例(14%)中性粒細胞減少≥3級的患者中，7例患者以前接受過至少3次的治療(P=0.05)。在8例(13%)血小板減少≥3級的患者中，7例以前接受過至少3次的治療(P=0.01)。

依魯替尼相關的中性粒細胞減少和血小板減少是可逆的，但是3例患者降低了藥物劑量，4例患者中止了治療。

4例出血≥2級的患者中，2例發(fā)生鼻出血。魚油補充劑促進2級鼻出血事件的發(fā)生，在停用這些補品時，出血緩解。依魯替尼相關感染很少。

(編譯 楊麗艷 審校 王化泉)

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院 王化泉教授述評：

華氏巨球蛋白血癥是一種慢性B淋巴細胞腫瘤，既往缺乏有效的治療手段。近期基礎研究發(fā)現(xiàn)MyD88突變在該病的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要作用。MyD88突變導致Bruton酪氨酸激酶的改變，而依魯替尼恰好是針對此靶點的藥物。因此，依魯替尼治療華氏巨球蛋白血癥的臨床試驗很快啟動，并取得了很好的療效。此試驗再次表明，弄清疾病的本質，進行靶向治療能取得更好的療效。

表 三種基因型患者接受依魯替尼治療的有效率