美國莫菲特癌癥中心健康狀況和行為研究組Brian博士等的一項關(guān)于58例男性患者的新研究顯示，前列腺癌患者接受雄激素剝奪治療(ADT)治療后易出現(xiàn)認(rèn)知障礙。(J Clin Oncol.2015年5月11日在線版)

研究者認(rèn)為，接受ADT治療的前列腺癌患者較僅接受前列腺切除術(shù)的患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。通過多項認(rèn)知功能測試，認(rèn)知功能障礙可在6～12個月內(nèi)出現(xiàn)。

紐約大學(xué)泌尿與人口健康中心Stacy表示，ADT是否會引起認(rèn)知紊亂是一個新問題，該研究認(rèn)為部分接受ADT治療的患者會發(fā)展為認(rèn)知障礙。Stacy強(qiáng)調(diào)，ADT的不良反應(yīng)非常重要，因為局限性前列腺癌患者在放療同時需聯(lián)合ADT治療，而對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者來說，ADT也是主要療法。

由于ADT已普遍頻繁用于治療前列腺癌，因此，它的不良反應(yīng)十分重要。

研究細(xì)節(jié)

研究者評估了58例接受ADT治療的無轉(zhuǎn)移或無癥狀轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的認(rèn)知功能，同樣也評估了84例未接受ADT治療的前列腺癌患者和88例未患前列腺癌的男性。這三組受試者的年齡和教育水平基本一致。

為達(dá)到研究目的，增加統(tǒng)計數(shù)量，將未接受ADT治療的前列腺癌患者和未患前列腺癌的男性合并;兩組在平均認(rèn)知功能和認(rèn)知障礙方面無差別。

認(rèn)知功能測試由臨床心理學(xué)家培訓(xùn)和指導(dǎo)下的臨床心理研究生完成。利用評估年長患者有效的測試來通常評估語言記憶、視覺記憶、注意力、執(zhí)行力和認(rèn)知觀察力。

自我報告測量內(nèi)容包括測量抑郁、疲乏和潮熱。Gonzalez博士表示，他們想知道ADT治療前有抑郁、疲乏和潮熱的患者是否更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。但結(jié)果證實，這些都與認(rèn)知障礙無關(guān)。

按照國際認(rèn)知和癌癥工作指南，認(rèn)知功能受損的定義為：至少在兩個測試中得分低于常規(guī)1.5個標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，或至少在一個測試中得分少于常規(guī)兩個標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。

為了確定基因型與認(rèn)知障礙的關(guān)系，從血液中提取基因組DNA，并使用Illumina公司GoldenGate測定。莫菲特分子基因組學(xué)中心開發(fā)的計算方法被用來解釋認(rèn)知障礙與基因型之間的關(guān)系。

在已發(fā)表證據(jù)的基礎(chǔ)上分析384個單核苷酸多態(tài)性與認(rèn)知障礙、抑郁、疲乏或晝夜節(jié)律之間的關(guān)系。

Gonzalez博士表示，他們預(yù)測接受ADT治療的患者的認(rèn)知功能會“遭受打擊”，但他們也想要確定攜帶特定基因型的患者是否會遭受“雙重打擊”。

認(rèn)知障礙與基因預(yù)測

正如預(yù)期的那樣，接受ADT治療的患者大多Gleason評分>8分。與對照組相比，ADT組平均發(fā)病指數(shù)更高。此外，對照組中白種人或是接受高等教育的患者較ADT組更多。

研究者發(fā)現(xiàn)，在6個月中，與對照組相比，ADT組70%患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙(OR=1.71，95%CI 1.01～2.89)。然而到12個月時，ADT組出現(xiàn)認(rèn)知障礙的患者增至之前的2倍(OR=2.42，95%CI 1.27～4.61)。

44%的ADT治療患者存在GNB3基因特異性變異(rs1047776)，這部分人群出現(xiàn)認(rèn)知障礙的可能性是正常人的14倍。Gonzalez博士表示，GNB3是參與經(jīng)細(xì)胞膜多種信號傳導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，既往研究發(fā)現(xiàn)該基因與認(rèn)知功能有關(guān)。

莫菲特生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤項目Mayer Fishman博士表示，像他們這樣的研究凸顯了識別認(rèn)知障礙基因預(yù)測標(biāo)志物的重要性。根據(jù)患者特點(diǎn)，可運(yùn)用這些信息對患者進(jìn)行個體化治療，特別是對標(biāo)準(zhǔn)治療不能耐受的患者。Gonzalez博士補(bǔ)充道，當(dāng)前列腺癌患者決定是否使用ADT治療時必須考慮到認(rèn)知障礙的風(fēng)險。

Loeb博士表示，遺傳因素影響治療效果及治療的不良反應(yīng)，這是非常有意義的。隨著基因技術(shù)的不斷改善,希望人們可以使用這些新數(shù)據(jù)進(jìn)入個性化醫(yī)療時代。根據(jù)基因狀況，患者可以得知更易出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)，如認(rèn)知障礙，或?qū)δ撤N治療不敏感。不過，該研究的缺陷在于樣本量小，尤其是需要觀察遺傳因素。雖然比較了21例接受ADT治療的GNB3野生型患者和27例接受ADT治療的基因變異患者，但這都不足以得出明確的結(jié)論。

研究局限性和結(jié)論

紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的泌尿系腫瘤Susan F.Slovin博士提到，該研究已經(jīng)是最大的、縱向評估認(rèn)知障礙與ADT關(guān)系的前瞻性研究之一。該研究雖然是前瞻性小樣本研究，但其他監(jiān)測認(rèn)知功能下降的研究多缺乏對照組，或隨訪時間較短，不能評估多種認(rèn)知功能。

研究者注意到，該研究另一個局限性在于對照組是經(jīng)前列腺切除術(shù)而未接受ADT治療的患者。若患者已接受放療，觀察結(jié)果是否會有所不同。他們認(rèn)為更大型的隨機(jī)觀察試驗需要剔除其他影響因素以能夠充分明確地評估ADT對認(rèn)知障礙的影響。

但Slovin博士提到，臨床醫(yī)生不能及時告知患者ADT的益處和風(fēng)險。

研究者總結(jié)表示，這些發(fā)現(xiàn)暗示了ADT治療的風(fēng)險與益處。臨床醫(yī)生在開始使用ADT后需關(guān)注患者認(rèn)知功能變化，并評估治療的必要性。

然而，Loeb博士認(rèn)為在今后還需要更多的研究明確ADT與認(rèn)知障礙的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床用藥。

(編譯 董涵之 審校 盛錫楠)