2015年ASCO年會(huì)上公布的一系列Ⅱ期研究的結(jié)果顯示，針對(duì)ALK、BRAF、RET靶點(diǎn)的新的靶向治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者顯示出較好應(yīng)用前景，而這些患者均經(jīng)分子水平技術(shù)明確了特定基因的突變情況。(2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì). 摘要號(hào)8008,8006,8007,8019,LBA102.)

在第一項(xiàng)研究中，第二代ALK抑制劑Alectinib在ALK陽(yáng)性、克唑替尼(Xalkori)治療失敗的NSCLC患者中顯示出強(qiáng)大的療效，其中包括有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者。該Ⅱ期研究的結(jié)果顯示，Alectinib的總體有效率(ORR)為50%，療效持續(xù)時(shí)間為11.2個(gè)月。

第二項(xiàng)單臂Ⅱ期研究顯示，BRAF抑制劑Dabrafenib(Tafinlar)聯(lián)合MEK抑制劑Trametinib(Mekinist)的安全性可耐受，療效值得期待，在BRAF V600E突變陽(yáng)性的NSCLC中，其獨(dú)立評(píng)估獲得的ORR為68%。

在第三項(xiàng)研究中，多靶點(diǎn)激酶抑制劑Cabozantinib在RET重排的肺腺癌患者中顯示有一定療效。RET重排在肺癌患者中的發(fā)生率低，為1%～2%，該研究顯示Cabozantinib在該患者中的有效率達(dá)38%。

Alectinib對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有效

研究者Sai-Hong Ignatius Ou博士公布，針對(duì)可使克唑替尼失效的多種獲得性耐藥突變，口服型高選擇性ALK抑制劑Alectinib具有強(qiáng)效的活性。這一作用使Alectinib可以在克唑替尼耐藥后獲得較高的療效。此外，Alectinib對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移性病變也顯示出療效，而CNS正是克唑替尼治療中常見(jiàn)的進(jìn)展部位。

在該Ⅱ期研究中，對(duì)122例克唑替尼治療過(guò)的患者進(jìn)行療效評(píng)估。中位年齡為51.6歲;基線(xiàn)時(shí)，有60%的患者存在CNS轉(zhuǎn)移，80%的患者之前接受過(guò)化療。Alectinib治療患者的中位PFS為8.9個(gè)月(95%CI 5.6～11.3個(gè)月)，總體的ORR為50%，包括PR的患者。病變穩(wěn)定者占35%?？偟募膊】刂坡蕿?6%(95%CI 70.6%～85.6%)。

來(lái)自加利福尼亞大學(xué)的健康學(xué)副教授Ou指出，Alectinib在克唑替尼耐藥的患者中獲得了顯著療效，其中大部分患者接受過(guò)含鉑方案的化療。在所有入組的CNS轉(zhuǎn)移患者中，CNS特異的ORR為57.1%，其中CR率為27.4%。在CNS轉(zhuǎn)移未治療的患者中，CR率為43.5%。Alectinib對(duì)CNS病變的控制率是顯著的，并且療效持續(xù)時(shí)間達(dá)10.3個(gè)月。這些數(shù)據(jù)可能預(yù)示，對(duì)有CNS轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性NSCLC將產(chǎn)生新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低。8.7%的患者由于不良反應(yīng)而降低藥物劑量，19.6%的患者用藥延遲或中斷。超過(guò)90%的患者可以耐受Alectinib而未調(diào)整劑量。

會(huì)議上公布的第二項(xiàng)研究顯示，Alectinib治療的ORR達(dá)47.8%，在有CNS轉(zhuǎn)移的患者中，ORR達(dá)68.8%。中位療效持續(xù)時(shí)間為7.5個(gè)月。

Alectinib的研發(fā)公司Genentech打算將這兩項(xiàng)研究的結(jié)果提交FDA，以期待Alectinib能夠獲得批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性NSCLC患者。Alectinib去年已經(jīng)在日本通過(guò)了該適應(yīng)證的審批，商品名為Alecensa。

Ⅲ期研究ALEX主要比較Alectinib和克唑替尼在未化療過(guò)的ALK陽(yáng)性NSCLC患者中的療效。該研究中Alectinib劑量為600 mg bid。研究擬入組286例患者，預(yù)計(jì)2018年可獲得早期研究數(shù)據(jù)。

BRAF突變NSCLC中的BRAF和MEK

Dana-Farber癌癥研究中心的首席研究官Bruce E. Johnson教授公布了一項(xiàng)Dabrafenib和Trametinib聯(lián)合應(yīng)用的Ⅱ期研究中第一批入組33例患者的研究結(jié)果，患者均為既往治療過(guò)的有BRAF V600E突變的NSCLC患者，該研究中藥物劑量為：Dabrafenib 150 mg bid，Trametinib 2 mg qd。

根據(jù)研究者的評(píng)估，ORR為63%(包含所有PR患者)，疾病穩(wěn)定率為25%，疾病控制率為88%(95%CI 67.6%～97.3%)。獨(dú)立的評(píng)估結(jié)果顯示，ORR為68%，疾病控制率為86%(95%CI 65.1%～97.1%)。

Johnson指出，Dabrafenib聯(lián)合Trametinib的臨床抗腫瘤活性顯著，與Dabrafenib單藥治療BRAF V600E突變NSCLC的結(jié)果進(jìn)行間接比較，聯(lián)合方案具有較高的ORR。安全性可控，與之前在黑色素瘤中的研究結(jié)果相似。本研究中觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有發(fā)熱、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、乏力、咳嗽、外周水腫和皮疹。3級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率我39%，包括低鈉血癥(6%)、粒細(xì)胞減少(6%)和脫水(6%)。9例(27%)治療中降低了藥物劑量，1例(3%)患者發(fā)生了4級(jí)低鈉血癥。1例發(fā)生致死性的胸腔積液。6%的患者發(fā)生了皮膚鱗癌和黑棘皮病。

2014年1月，Dabrafenib獲得FDA突破性治療的認(rèn)定，作為單藥治療BRAF V600E突變陽(yáng)性的既往化療過(guò)的轉(zhuǎn)移性NSCLC的可選方案。該治療方案將繼續(xù)在肺癌適應(yīng)證方面進(jìn)行評(píng)估，包括一線(xiàn)治療領(lǐng)域。Dabrafenib聯(lián)合Trametinib用于初治的具有V600E突變的Ⅳ期NSCLC的研究正在招募中。2014年1月，Dabrafenib聯(lián)合Trametinib成為第一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于轉(zhuǎn)移性黑色素的聯(lián)合治療方案。這一授權(quán)是基于早期研究的數(shù)據(jù)，額外的研究結(jié)果亦支持這一結(jié)果。

在Ⅲ期研究COMBI-d中，Dabrafenib聯(lián)合Trametinib在延長(zhǎng)OS方面顯著優(yōu)于Dabrafenib單藥。該研究的最終分析顯示，聯(lián)合方案的中位OS為25.1個(gè)月，單藥為18.7個(gè)月。

Cabozantinib在RET重排腫瘤中的應(yīng)用

在一項(xiàng)Ⅱ期研究的第一階段，16例具有RET重排的NSCLC患者的研究結(jié)果顯示，Cabozantinib治療的ORR為38%(95%CI 15%～85%)，疾病穩(wěn)定率為56%。中位PFS為7個(gè)月(95%CI 5～未到達(dá))，中位OS為10個(gè)月(95%CI 8～未到達(dá))。

該研究主要作者、紀(jì)念Sloan Kettering癌癥中心的Alexander Drilon在匯報(bào)中指出，Cabozantinib對(duì)于有RET重排的肺腺癌均有效。該Ⅱ期研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，該總有效率足以符合終點(diǎn)目標(biāo)了。Cabozantinib的不良反應(yīng)多數(shù)為1～2級(jí)，發(fā)生率不高。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有乏力、腹瀉、手足綜合征、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少。大部分患者(60%)需要藥物減量。與其他應(yīng)用Cabozantinib臨床經(jīng)驗(yàn)相似，在起始劑量為60 mg qd時(shí)，多數(shù)患者需要藥物減量。雖然劑量減低，但是仍可維持臨床獲益。

2012年FDA批準(zhǔn)Cabozantinib治療甲狀腺髓樣癌。在肺癌領(lǐng)域，相關(guān)研究評(píng)估了單藥及聯(lián)合其他靶向藥物(如厄羅替尼)的療效。該研究中，Cabozantinib在RET重排的肺癌患者中顯示出持久的客觀有效性，雖然已經(jīng)達(dá)到了研究終點(diǎn)，但該研究仍在繼續(xù)招募患者完成第二階段的評(píng)估。

(編譯 王靜 審校 李峻嶺)