英國(guó)倫敦皇家馬斯登醫(yī)院腫瘤內(nèi)科James Larkin博士報(bào)道的一項(xiàng)研究顯示，針對(duì)無法手術(shù)切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者，抗PD-1抗體Nivolumab在BRAF野生型和突變型患者中的有效性和安全性相似，而與既往是否接受BRAF抑制劑或Ipilimumab治療無關(guān)。(JAMA Oncol.2015年5月21日在線版)

美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心血液腫瘤科Tara C.Gangadhar和Lynn M.Schuchter針對(duì)該研究評(píng)論到，不論BRAF突變與否，患者均可從PD-1抗體治療以Nivolumab為代表中獲益，不論既往治療情況如何，有無BRAF V600組患者均有持續(xù)緩解的病例。目前的研究將進(jìn)一步明確BRAF靶向治療和PD-1抗體或CTLA-4抑制劑序貫應(yīng)用的臨床療效。在進(jìn)展期黑色素瘤患者中，一線治療可以考慮PD-1抗體以及新型免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)或聯(lián)合靶向藥物的臨床試驗(yàn)。

黑色素瘤免疫治療的進(jìn)步為不可切除和轉(zhuǎn)移性患者帶來前所未有的療效和生存率的改善。近期，PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab的獲批表明免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)于進(jìn)展期腫瘤患者有巨大的應(yīng)用前景。

Nivolumab在進(jìn)展期黑色素瘤的治療中顯示出了較好的療效，但Nivolumab在BRAF野生型無突變和突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中的有效性和安全性尚缺乏比較?？紤]到一些新藥物的應(yīng)用，判斷哪些人群更可能從某種藥物治療中獲益對(duì)制定臨床決策非常重要。Larkin醫(yī)生等檢測(cè)了Nivolumab在有或無BRAF V600突變患者中的活性，回顧性分析了4項(xiàng)臨床試驗(yàn)中334例BRAF野生型黑色素瘤患者和106例BRAF V600突變患者的資料。

該研究結(jié)果提示，Nivolumab在進(jìn)展期黑色素瘤患者中的不良事件、客觀緩解率、起效時(shí)間以及緩解持續(xù)時(shí)間不受是否存BRAF突變的影響。在可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，217例野生型患者客觀緩解率為34.6%(95%CI 28.3%～41.3%)，74例突變型患者為29.7%(95%CI 19.7%～41.5%)。客觀緩解率與既往BRAF抑制劑和Ipilimumab應(yīng)用情況、PD-L1表達(dá)情況無關(guān)。野生型患者中位客觀療效持續(xù)時(shí)間為14.8個(gè)月(95%CI 11.1～24.0個(gè)月)，突變型患者為11.2個(gè)月(95%CI 7.3～22.9個(gè)月)。兩組的中位客觀緩解時(shí)間均為2.2個(gè)月。治療相關(guān)不良反應(yīng)的總發(fā)生率在野生型患者中為68.3%，突變型中為58.5%。這些數(shù)據(jù)提示，在該研究人群中，不論BRAF突變狀態(tài)如何，Nivolumab的效果和安全性類似。

該回顧性分析包含了440例在4項(xiàng)臨床試驗(yàn)接受Nivolumab單藥治療的患者。在納入分析的患者中，約75%的患者沒有BRAF V600突變，而在全體的進(jìn)展期黑色素瘤患者中，BRAF V600的突變率約為50%。該研究中納入的BRAF突變患者較少，可能原因?yàn)椋?1)這部分患者還可以選擇參加BRAF相關(guān)的其他臨床試驗(yàn)或治療選擇;(2)大部分研究中BRAF突變的患者既往接受過BRAF抑制劑的治療，因此，該研究入組的BRAF突變患者僅限于既往接受過BRAF相關(guān)治療后一般情況較好和器官功能合格的患者。所以，上述條件條件也可能導(dǎo)致入組的BRAF突變患者較少。也就是說，既往接受過BRAF抑制劑治療的患者可能由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致臨床情況不佳，因此無法被納入到本次分析中。除BRAF突變黑色素瘤患者較少以外，在均衡了BRAF突變組和未突變組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料后，入組患者的特征具有代表性。兩組中大部分患者均接受過Ipilimumab治療或?yàn)镸1c期患者。

結(jié)果顯示，BRAF突變組或未突變組患者接受Nivolumab治療不良事件的發(fā)生率類似。BRAF未突變組和突變組分別有6.0%和11.3%的患者由于任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件而停用了Nivolumab?？傮w而言，Nivolumab在所有患者中的耐受性良好，目前研究中觀察到的3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低，分別為11.7%和2.8%，兩組中發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)包括乏力、瘙癢、皮疹和腹瀉等。

客觀緩解率在BRAF突變組和未突變組中類似，兩組均有完全緩解的病例。并且，本研究中盡管患者數(shù)量較少，但是針對(duì)存在BRAF突變的患者而言，既往接受過BRAF抑制劑治療未接受BRAF抑制劑治療患者的客觀緩解率相近，分別為29.7%(11/37)和29.4%(5/17)。

值得注意的是，在被納入分析的4項(xiàng)研究中，有一項(xiàng)研究為Nivolumab對(duì)比化療的Ⅲ期隨機(jī)研究(CheckMate 037)，為本次分析提供了大約60%的患者，要求全部BRAF突變患者接受BRAF抑制劑治療。CheckMate 037研究探索性分析了不同BRAF突變狀態(tài)的緩解率，其中BRAF未突變患者接受Nivolumab治療的客觀緩解率為34%，而突變患者接受Nivolumab治療的緩解率為23.1%。鑒于CheckMate 037研究中所有BRAF突變患者既往都接受過BRAF抑制劑治療，既往BRAF抑制劑治療很可能對(duì)Nivolumab的客觀緩解率會(huì)有輕微的影響，不過，Larkin等在分析全部數(shù)據(jù)時(shí)并未發(fā)現(xiàn)這種差異。另外，雖然目前有研究提示BRAF相關(guān)治療和PD-1抗體(目前研究領(lǐng)域，未獲批臨床應(yīng)用)有協(xié)同作用，PD-1抗體活性與既往BRAF抑制劑治療的藥物作用相關(guān)，但目前的數(shù)據(jù)不支持PD-1抗體對(duì)臨床緩解率的改善存在明顯的差異。然而，像之前所述，既往BRAF抑制劑治療的相關(guān)因素，例如初始治療后基線腫瘤體積增大，可能對(duì)PD-1抗體的緩解率有影響。

總之，基于多項(xiàng)異質(zhì)性研究的數(shù)據(jù)，本回顧性研究結(jié)果確實(shí)提示PD-1抗體對(duì)BRAF突變或未突變患者的緩解率相似。該結(jié)果也與既往研究結(jié)果相一致，例如：BRAF突變狀態(tài)不影響Ipilimumab免疫治療患者的客觀緩解率， PD-1抗體抑制劑Pembrolizumab在BRAF突變或未突變患者中的緩解率也類似。需要在同一人群中進(jìn)行前瞻性隨機(jī)臨床研究，以證實(shí)BRAF是否突變以及BRAF突變患者既往是否接受BRAF抑制劑治療對(duì)患者緩解率的真正影響。本研究結(jié)果適用于與本研究臨床試驗(yàn)條件相似的患者，即一般情況較好、器官功能正常的患者，不論BRAF突變狀態(tài)如何均可考慮PD-1抗體治療。然而，臨床醫(yī)師應(yīng)該注意此類藥物在不滿足試驗(yàn)條件人群中的應(yīng)用，例如一般情況較差的患者，因?yàn)镹ivolumab的緩解率可能在BRAF突變或未突變的患者中有所不同。BRAF相關(guān)治療對(duì)BRAF突變患者的有效率可能更高、臨床獲益可能更大，應(yīng)該在所有BRAF突變患者中均考慮使用。

(編譯 周莉 白雪 審校 斯璐)