近期，英國學者Mine Esencay和 Bashar Hamad在《Nature Reviews Drug Discovery》上共同撰文對慢性淋巴細胞白血病(CLL)的未來予以展望。他們介紹到：CLL是最常見的白血病之一，好發(fā)于老年人群。2015年，僅僅在美國估計就有14 620例新診斷的CLL患者，其中有4650例患者最終死于該疾病。(Nat Rev Drug Discov.2015,14(6):381-382)

CLL是一類生物異質性疾病，并以各種致癌和抑癌基因的突變和畸變?yōu)樘攸c，包括了17p的缺失、免疫球蛋白重鏈基因超突變和p53失活等。很多高?；颊呤腔加须y治或復發(fā)(R/R)的CLL。異基因造血干細胞移植仍然是治愈CLL的唯一方法，但不幸的是大多數(shù)患者不適合進行移植。

目前的治療方法

生命體征好的患者可以接受標準的一線治療方案FCR方案，即兩種化療藥物氟達拉濱和環(huán)磷酰胺與CD20特異性抗體利妥昔單抗(利妥昔單抗，羅氏公司)(能夠選擇性的殺傷B細胞)的聯(lián)合應用。根據(jù)患者的年齡和本身的合并癥，如果不適合FCR方案，可以選擇包含烷化劑苯達莫司汀(鹽酸苯達莫司汀，Teva公司)和苯丁酸氮芥的替代治療方案，或者是單用苯達莫司汀或利妥昔單抗的治療方案。然而，大多數(shù)患者最終會復發(fā)。在CLL的治療中，盡管利妥昔單抗已被確定為一種有效的治療選擇，但是仍然需要提高其臨床活性，尤其是對于老年患者、伴有合并癥的患者和細胞遺傳學較差的患者。

隨著對CLL發(fā)病機制的深入研究，目前引進了一些新型靶向治療藥物，這使得CLL的治療前景發(fā)生了重大變化。第一個靶向治療藥物是依魯替尼(Imbruvica，AbbVie公司)，一種針對Bruton酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制劑。一項眾所周知的Ⅲ期臨床試驗使得美國食品與藥物監(jiān)督管理局(FDA)于2014年2月同意依魯替尼應用于已經(jīng)治療過的CLL患者，同樣也適用于17p缺失的患者。依魯替尼的卓越療效、安全性和非常方便的口服方法使得它成為最有前景的藥物之一，并且將會進一步調整CLL的治療模式。2014年6月，另外一種靶向治療藥物，磷酸肌醇3激酶б(PI3Kδ)抑制劑Idelalisib(Zydelig，吉利德)成為第二種口服的小分子藥物，并獲得FDA的批準應用于CLL。具體地講，CLL復發(fā)的患者可以采用Idelalisib和利妥昔單抗聯(lián)合使用的方案。盡管Idelalisib有一個加框警告，但是它仍然具有卓越的治療效果，這要歸功于它在Ⅲ期臨床試驗中獲得的特別療效。利妥昔單抗之后的一個藥物是Obinutuzumab(Gazyva，羅氏公司)，它是CD20特異性抗體，主要與苯丁酸氮芥聯(lián)合用于初治的CLL患者。在Ⅲ期研究CLL11中，Obinutuzumab聯(lián)合苯丁酸氮芥較利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥，獲得了更加顯著的改善。Ofatumumab(Arzerra，Genmab/諾華公司)是另外一種CD20特異性抗體，已經(jīng)獲得批準與苯丁酸氮芥聯(lián)合用作一線治療方案，并用于對氟達拉濱和阿倫單抗(Campath，Genzyme公司)耐受的患者。阿倫單抗是CD52特異性抗體，雖然現(xiàn)在已經(jīng)不再銷售，但是它仍然可與其他藥物聯(lián)合用于適宜的患者。

新興的治療方法

一些臨床試驗致力于研究CLL的新型治療藥物和聯(lián)合使用方案(表1)。最有前景的藥物之一是Duvelisib(IPI-145)，它是Infinity公司和AbbVie公司共同推出的產(chǎn)品，是PI3Kδ和PI3Kγ的口服抑制劑。PI3Kδ和PI3Kγ是同工酶，它們或許在惡性B細胞的生長和存活中能發(fā)揮互補的作用。Ⅰ期研究中，Duvelisib在已接受過大劑量治療的難治或復發(fā)CLL患者中獲得了顯著的緩解率，并且細胞遺傳學較差的患者也有緩解。這使得DUO這項Ⅲ期研究得以繼續(xù)進行，它是目前評估Duvelisib對難治或復發(fā) CLL患者療效的臨床試驗。預計在2015年下半年完成此項研究。已經(jīng)進入Ⅲ期臨床研究的另一種藥物是Venetoclax(ABT-199、GDC-0199)，是AbbVie公司和羅氏公司共同研發(fā)的。這種藥物是一種口服的、BCL-2的選擇性抑制劑，它可以調節(jié)細胞的凋亡。先前的臨床研究提示Venetoclax與利妥昔單抗存在協(xié)同效應。事實上，Ⅰb期臨床研究中Venetoclax與利妥昔單抗聯(lián)合使用獲得了88%的客觀緩解率和31%的完全緩解率。一項關鍵性的Ⅲ期臨床試驗正在評估Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗對比苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗在難治或復發(fā)CLL患者中療效。如果Venetoclax在這群難治的人群中獲得了持久的緩解率，那么這項臨床研究將會使Venetoclax脫穎而出。但是，仍然有必要長期監(jiān)測，從而降低腫瘤溶解綜合征的發(fā)生率。

在Ⅱ期研究中得到的令人鼓舞的數(shù)據(jù)是CD20特異性單抗Ublituximab(TG-1101)，這個藥物在高危CLL患者中獲得了95%(19/20)的客觀緩解率。TG治療研究目前已經(jīng)開啟Ⅲ期臨床研究并開始招募患者了，旨在評估Ublituximab聯(lián)合依魯替尼對伴有高危遺傳學特征的CLL經(jīng)治患者的療效，這種高危遺傳學特征包括17p缺失、11q缺失和(或)p53突變。藥物公司同樣認為Ublituximab聯(lián)合其PI3Kδ抑制劑TG-1202在已接受大劑量治療過的高危CLL患者有潛在的療效。

Celgene公司和德國CLL研究組合作，以評估免疫調節(jié)劑來那度胺用于維持治療是否能夠延長那些一線治療后既有早期進展的、高危CLL患者的無進展生存期，來那度胺正在市面上用于多種血液系統(tǒng)腫瘤的治療。試驗結果預計能夠闡明這種維持治療的機制，因為這種治療模式在CLL的管理中仍然是一個新的概念。

Gilead公司研發(fā)的Entospletinib(GS-9973)正在難治或復發(fā)CLL患者中進行Ⅱ期臨床研究。Entospletinib是一種口服藥物，是一種選擇性脾酪氨酸激酶SYK抑—靶向B細胞內激活信號傳輸?shù)年P鍵蛋白。在這項Ⅱ期研究中，CLL這一組中表現(xiàn)出Entospletinib單藥治療的臨床活性和可接受的藥物毒性。但是，其與PI3Kδ抑制劑Idelalisib聯(lián)合使用時的藥物毒性太大，使得該方案被中止。

研究者認為CD19能夠調節(jié)下游信號通路，使得CD19這個B細胞譜系特異性抗體成為CLL靶向治療中頗具吸引力的有效標點。MedImmune公司/阿斯利康和MorphoSys公司都在促成這種治療方案，并將其分別聯(lián)合MEDI-551和MOR-208。這些藥物都是CD19特異性的人源化單克隆抗體，作用是增強抗體依賴性的細胞毒作用。

Angstrom制藥公司正在開展一項小型的Ⅱ期臨床試驗，以測試他們的主導產(chǎn)品A6在不適合采用FCR方案或本身沒有意愿接受化療的初治CLL患者中的應用。A6是一種多肽，它與細胞膜表面上的CD44結合。已有研究證實CD44能夠調節(jié)涉及CLL細胞存活、遷移和侵襲的信號通路。

Olaptesed pegol(NOX-A12)是一種經(jīng)修飾的寡核苷酸類藥物，它可靶向趨化因子CXCL12/SDF-1，由NOXXON公司研發(fā)。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，CXCL12的中和作用可以動員惡性細胞從骨髓遷移到外周血中，這樣使得疾病更容易治療。因此，目前正在研究NOX-A12聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗用于治療復發(fā)的CLL患者。從2014年一直正在進行的Ⅱa期臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，NOX-A12的治療相比歷史研究而言獲得了可喜的客觀緩解率和完全緩解率。

正在研發(fā)的關于CLL的其他藥物是Vismodegib(羅氏公司)和Sapacitabine (Cyclacel公司)。 Vismodegib是一種SMO跨膜受體抑制劑，目前已經(jīng)得到批準應用于基底細胞癌的治療(商品名為Erivedge)。羅氏公司和淋巴瘤學術研究機構合作，正在進行一項名為VISMOLY的Ⅱ期臨床試驗以評估Vismodegib在難治或復發(fā)CLL患者中的緩解率。Sapacitabine是一種核苷類似物的前體，干擾DNA的合成。目前正在進行的Ⅱ期臨床試驗將其與環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗聯(lián)合使用。

市場前景

目前CLL的藥物市場價值是22.4億美元(圖1)，是過去五年的4倍，復合年均增長率達23%。利妥昔單抗占據(jù)CLL市場的主導地位，在2014年的銷售額估計為13.7億美元，占據(jù)了市場的61%。同期，依魯替尼的收益是4.25億美元，而苯達莫司汀在CLL的收益是3.1億美元。

(編譯 韓宇 審校 邵宗鴻)